参竹心康汤联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭的临床疗效观察

， ，，高鲲，，，

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多种心血管疾病的终末阶段，由于器质性或功能性病变导致心室充盈和射血功能受损的一组综合征[1]。器质性心脏病最终发展为CHF，随着人们生活质量提高和人口老龄化，CHF病人逐年增加。流行病学调查显示，我国目前CHF患病率约0.9%[2]，美国一项为期26年的流行病学调查发现，CHF患病例数1979年—2004年增加两倍[3]，美国心脏病协会(American Heart Association，AHA)估计每年新增CHF病人55万，每年用于CHF的费用超过330亿美元[4]。目前研究认为，心室重塑是CHF的基本机制[5]。表现为心肌纤维化和心肌肥厚，其中心肌纤维化已成为治疗CHF的一个重要靶点。中医学治疗CHF起步较晚，以往古籍和论述也鲜见关于心力衰竭记载。参竹心康汤是现代中医多年临床经验结晶，已有研究报道其具有抗大鼠心肌纤维化，改善心肌功能的作用[6]，但其对CHF病人的临床疗效及作用机制报道较少。本研究探讨参竹心康汤联合美托洛尔治疗CHF的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年5月—2016年5月我院收治的CHF住院病人95例，男54例，女41例，年龄45岁～78岁(61.3岁±8.4岁)，病程1年～8年(4.2年±3.1年)。纳入标准：诊断标准参照中华医学会心血管病分会制定的《慢性心力衰竭诊断治疗指南(2007年)》[7]，心功能分级参照纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ级、Ⅲ级；中医辨证符合《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则》[8]的标准；病人了解本研究，自愿接受参竹心康汤联合美托洛尔治疗。排除标准：先天性心脏病、严重心脏瓣膜病变；Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓，低血压等美托洛尔禁忌证病人；肝肾功能障碍，严重慢性阻塞性肺疾病，未控制糖尿病；意识不清，瘫痪、癫痫等神经系统障碍。将所有病人按照随机数字表法分为观察组和对照组，观察组48例，对照组47例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。本研究经过医院伦理审查委员会审查通过。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 对照组采用西医常规疗法，包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂(琥珀酸美托洛尔缓释片，商品名：倍他乐克，国药准字J20150044，生产企业：阿斯利康制药有限公司，规格：每片47.5 mg)初始剂量每次1/4片，每日2次；若病人血压、血糖维持良好，无疲劳乏力等症状，可逐步增加剂量至每次1片，每日2次；若出现不耐受情况，停止增加剂量，由医师评估后再确定用药剂量。观察组在对照组基础上加服参竹心康汤每次200 mL，每日2次，温服，疗程1个月。

1.3 汤药制备 参竹心康汤组方：党参20 g，麦冬15 g，黄芪20 g，五味子6 g，玉竹15 g，丹参30 g等，所有药材均依照《中华人民共和国药典》购入，并由我院药剂科制备成400 mL中药煎液，自然冷却后分装成每包200 mL药液，4 ℃冷藏备用。

1.4 评价方法

1.4.1 血液学检查 住院次日和出院前1 d，使用抗凝管抽取空腹静脉血5 mL，室温静置30 min，高速离心机3 000 r/min离心20 min，分离血清并收集于EP管中，编号后置于-80 ℃保存，待标本采集齐全后统一检测。血清基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1)检测采用酶联免疫吸附试验(Enzymes linked immunosorbent assay，ELISA)，试剂盒购自中国人民解放军总医院科技开发中心放射免疫研究所，操作按照说明书进行。

1.4.2 超声心动图检查 采用德国西门子公司SC2000型彩色多普勒超声诊断仪，配置频率为2.5 MHz～3.0 MHz探头，检查时嘱病人取仰卧位，采用M型超声在左心长轴切面上测量左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)及心率(heart rate，HR)，依据Teichholz′s公式[8]计算左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。上述检测由专业医师独立完成，并连续测量3个心动周期平均值为最终指标。

1.4.3 NYHA心功能分级标准[7]Ⅰ级：患有心脏病但体力活动不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难、心绞痛等症状；Ⅱ级：患有心脏病且体力活动轻度受限，休息时无自觉症状，一般活动时出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛，休息后很快缓解；Ⅲ级：患有心脏病且体力活动明显受限，休息时无症状，小于一般活动量时即引起上述症状，较长时间休息后方可缓解；Ⅳ级：患有心脏病且不能从事任何体力活动，休息时亦有上述症状，活动后加重。

1.4.4 CHF疗效判定标准 采用Lee氏心力衰竭积分系统。显效：治疗后积分减少≥75%；有效：治疗后积分减少50%～75%；无效：治疗后积分减少<50%；加重：治疗后积分超过治疗前积分。

2 结 果

2.1 两组血清MMP-9、TIMP-1浓度及LVEF比较 治疗前两组MMP-9和TIMP-1浓度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清MMP-9浓度显著低于治疗前(P<0.05)和对照组(P<0.05)，血清TIMP-1浓度显著高于治疗前(P<0.05)和对照组(P<0.05)。治疗后两组LVEF较治疗前均有改善(P<0.05)，且治疗后观察组LVEF显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清MMP-9、TIMP-1浓度及LVEF比较(±s)

2.2 两组心功能分级比较 治疗前两组心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后心功能分级与治疗前相比，差异无统计学意义(u=1.504，P=0.682)；观察组治疗后心功能分级显著优于治疗前(u=10.881，P=0.012)，且显著优于对照组(u=8.017，P=0.046)。详见表3。

表3 两组心功能分级比较 例(%)

2.3 两组CHF临床疗效比较 两组病人治疗后均未出现加重病例，对照组总有效率为68.09%，观察组总有效率为89.58%，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组CHF临床疗效比较

3 讨 论

CHF以往称为“慢性充血性心力衰竭”，过去观点认为该病是一种血流动力学改变引起的心血管疾病，随着研究深入，发现不是所有心力衰竭病人均存在容量负荷增加，目前观点主张慢性心力衰竭是一种多细胞因子参与的神经内分泌过度反应的综合征[9]，现代医学对慢性心力衰竭的系统认识未形成，因此对CHF的治疗十分有限。中医认为CHF的病理机制为本虚标实，本虚贯穿CHF的发展过程，尤以心肺最明显，标实责于血瘀，“气为血之帅，血为气之母”，气虚、瘀血相互作用导致心力衰竭持续加重，据此中医以党参、麦冬、黄芪、玉竹、丹参、三七入药组成参竹心康汤，党参“补脾养胃、润肺生津、健运中气”，麦冬“补胃阴，滋津液”，党参与麦冬具有益气养阴之效；黄芪“主益气”，为“敛气生津之药”，可助党参补益心肺、鼓舞心脉；玉竹性味甘凉，具有滋补心肺阴精之效，可助党参、麦冬养阴之功；丹参“祛瘀以生新”，是“调理血分之首”，三七同为活血化瘀之药，具有“化瘀不伤正”之功，与丹参合用化瘀通脉。此6味药以党参、麦冬为君，黄芪、玉竹、党参、三七为臣，再佐以红花、泽兰、葶苈子、黄精、五味子，组方合理，全方气血同治，既补心肺之气阴，又祛瘀通脉而生新。本研究结果显示，参竹心康汤联合美托洛尔治疗后，左室射血分数升高，心功能评价等级降低，与对照组相比显著改善。依据Lee氏心力衰竭积分系统进行评价，结果显示观察组疗效更好，总有效率为89.58%，而对照组仅为68.09%，表明与单纯美托洛尔治疗相比，使用参竹心康汤治疗效果良好。

慢性心力衰竭重要的病理改变为心室重构，表现为心肌肥大、坏死和成纤维细胞增生、心肌纤维化，其中心肌纤维化尤为重要，导致心室顺应性降低，心脏收缩和舒张能力均下降[10-11]。目前，研究认为参与心肌纤维化的主要细胞因子有转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、MMPs和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[12]。MMPs是细胞外基质降解的重要酶，具有锌依赖性，最早在蝌蚪尾巴蜕变过程中发现[13]，之后在平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞和组织中发现，对分解纤维类胶原、降解细胞外基质具有重要的重用[14]，有研究表明，MMPs表达增加促进心肌纤维化形成[15]。TIMP是抑制MMPs作用的调节酶[16]，二者相互作用形成一种动态平衡，既能对抗心肌纤维化，又能避免细胞外基质过度破坏[17]。本研究结果显示，参竹心康汤和美托洛尔联合使用与美托洛尔单独使用相比，MMP-9活性降低，TIMP-1活性增加，较好地改善MMP-9/TIMP-1比例，提示参竹心康汤治疗CHF病人对于延缓心肌纤维化和心室重构具有积极意义。

综上所述，参竹心康汤联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭，可提高左室射血分数，改善病人心功能，临床疗效显著优于单纯使用美托洛尔，其作用机制可能与改善MMP-9/TIMP-1的活性有关，具体机制有待进一步研究。