冠心病血运重建术后应用益气活血类中药辅助治疗效果的Meta分析

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冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是由于心肌缺血、缺氧，供氧与需氧不平衡引起的心脏病[1]。冠心病患病人数多，死亡率高，严重威胁人们的生命健康，据调查，2014年我国城市和农村冠心病死亡率分别为107.5/10万和105.37/10万[2]。冠状动脉血运重建术包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)，是目前治疗中度、重度冠状动脉狭窄及冠状动脉多支病变的重要手段，但术后存在心肌缺血再灌注损伤、冠状动脉微循环障碍、无复流现象、冠状动脉再狭窄等问题，不少病人术后仍有心绞痛反复发作、心功能下降、运动能力降低，或需多次血运重建术治疗，手术费用高，加重病人经济负担。

冠心病属中医“胸痹”范畴，《内经》最早提出“胸痹心痛”病名，所载“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”为胸痹典型症状，并已认识到“心痹者，脉不通”为胸痹主要病机，对胸痹病因病机的认识以寒邪、血瘀、痰饮、气滞等实证为主，故先秦、汉唐及两宋时期胸痹治疗均以温通心阳、祛瘀化痰为主要治法。至金元时期，易水学派张元素在《医学启源》中载“心虚则恐悸多惊，忧思不乐，胸腹中苦痛”，认识到虚证在胸痹病机中的作用，明代张景岳进一步认识到气虚等因虚致痛的情况，理论上驳斥朱丹溪“诸痛不可补气”的观点，临床常使用大补元煎或两仪膏(人参、熟地)治疗胸痹。结合临床，冠状动脉血运重建术后病人经历手术创伤后心气受损，常表现为少气懒言、自汗、乏力等症状，益气活血类中药能补益心气，推动血液运行，达到益气活血、固本祛瘀之功效，是治疗冠心病血运重建术后的主要方法之一。目前已有较多以益气活血为治法，运用中药治疗冠心病血运重建术后的随机对照试验(RCT)报道，但缺少大样本临床研究，且现有文献研究方法存在差异，循证医学证据等级不足。本研究基于RCT，采用Meta分析系统评价益气活血类中药治疗冠心病血运重建术后的疗效和安全性，为临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 研究类型：RCT；研究对象：符合冠心病诊断标准并成功行PCI或/和CABG的病人；冠心病诊断标准参照第8版《内科学》关于稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死的诊断标准。干预措施：术后给予西医规范治疗，包括①抗血小板聚集药如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛；②调脂稳斑药如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等；③据病情给予β受体阻断药如美托洛尔、比索洛尔；血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)如贝那普利、卡托普利、福辛普利或氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等；或加用硝酸酯类如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯；尼可地尔、二氢吡啶类钙离子拮抗剂等缓解冠状动脉痉挛、改善心肌供血药物；④合并用药：合并心力衰竭、高血压、糖尿病等根据相关指南用药。同时治疗组加用以益气活血为主要功效的中药制剂(包括中药汤剂、丸剂、颗粒剂，或中药的单味药、单体成分及注射液等，或虽无明确的组方成分描述，但主要治法为益气活血)。对照组为西医规范治疗。评价指标：主要指标为冠状动脉再狭窄率，次要指标包括心绞痛治疗有效率、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期容积(LVEDV)、B型利钠肽(BNP)、6 min步行试验(6MWT)及不良反应等。

1.2 文献排除标准 非RCT、随机方法欠科学或试验数据分析不合理的文献；个案报道、专家述评、综述、动物实验等；重复发表的文献；文献无明确诊断标准或疗效评价标准及文献采用的诊断标准或疗效评价标准不符合纳入要求；无法获得完整疗效数据的研究；治疗组联合其他西药、非益气活血功效的中成药，或联合其他治疗方法(如心理治疗、运动康复、针刺、拔罐、艾灸、推拿等)与常规西药治疗比较的临床研究；与其他西药、中药进行疗效对比或空白对照的研究。

1.3 检索策略及方法 检索范围：计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(维普数据库)、万方数据库、中国生物医学数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library；检索时间：从数据库建库至2017年1月；文献语种：限定中文和英文文献；检索词：中文检索词包括冠心病、心绞痛、胸痹、血运重建、冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉搭桥术、益气活血；英文检索词包括Yi-Qi-Huo-Xue、coronary heart disease、reascularization、percutaneous coronary intervention、PCI、Coronary artery bypass grafting、CABG。

1.4 文献筛选及提取 由两名研究者独立检索文献，仔细阅读题目和摘要，排除明显不相关文献(需标明排除理由)。全文检索初筛符合纳入标准的文献，阅读全文未满足纳入标准。文献筛选有分歧时经分析讨论，结论不一致时请第三方仲裁。制定文献信息提取表，文献相关信息不全或不清楚时，可从文献合理推断需要的信息，不能推断时联系文献作者获取信息，排除不能获取必要信息的文献。文献信息由两位研究者分别录入并交叉核对，提取内容包括：文献基本信息(第一作者、发表年份)；原始研究基本特征(样本量、性别、年龄、血运重建方式等)、干预措施(用药名称、药量、疗程)、随访时间、结局指标(冠状动脉再狭窄率、心绞痛治疗有效率、LVEF、LVEDV、BNP、6MWT及不良反应)。

1.5 纳入文献的方法学质量评价 依据Cochrane协作网制定的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，评价内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。两位研究者独自对上述6条分别做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”判断，若判断结果不一致，经讨论后不能解决请第三方进行仲裁，若信息不全时联系作者获取。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，冠状动脉再狭窄率、心绞痛治疗有效率等计数资料用相对危险度(RR)作为效应尺度，LVEF、BNP等计量资料采用加权均方差(WMD)作为效应度，均以95%置信区间(CI)表示。异质性检验采用χ2检验，若异质性测量结果P>0.1或I2≤50%表明多个研究无异质性，采用固定效应模型；若存在异质性(P≤0.1或I2>50%)，采用随机效应模型，并以漏斗图观察发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索文献635篇，阅读文献题目及摘要后排除重复文献、综述、个案报道、专家述评、动物实验、重复发表、明显研究对象或干预措施不符文献375篇，初筛纳入文献260篇，阅读全文排除文献231篇，最终纳入文献29篇，均为中文文献。

2.2 纳入文献情况 29篇RCT[3-31]共纳入冠心病血运重建术后病人2 518例，其中治疗组1 272例，对照组1 246例；PCI治疗后2 390例，CABG术后128例；男1 185例(65.76%)，女617例(34.24%)，8篇文献[6，9-11，16，20，22，26]未提及男女比例；年龄32岁～84岁。详见表1。

2.3 文献质量评价 纳入的29篇文献有10篇[3，8，13，17，21，23，25，28，30-31]列出随机方法，2篇[30-31]采用受试者单盲，其他文献均说明偏倚风险评估中的各项条目，整体文献质量偏低。

2.4 疗效评价

2.4.1 冠状动脉再狭窄率 共纳入9篇文献[3，6，10，13，15，19-21，23]，各项研究结果之间无异质性(P=0.31，I2=15%)，采用固定效应模型合并统计量，应用RR为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组冠状动脉再狭窄率明显降低[RR=0.45，95%CI(0.34，0.60)，P<0.000 01]。详见图1。

图1 两组冠状动脉再狭窄率比较的Meta分析森林图

2.4.2 心绞痛有效率 共纳入5篇文献[11，24-27]，各项研究结果之间无异质性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效应模型合并统计量，应用RR为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组心绞痛有效率明显提高[RR=1.13，95%CI(1.05，1.21)，P=0.000 5]。详见图2。

图2 两组心绞痛疗效比较的Meta分析森林图

2.4.3 LVEF 共纳入12篇文献[4，7-9，11-12，16-18，28-29，31]，各项研究结果间无异质性(P=0.39，I2=6%)，采用固定效应模型合并统计量，应用WMD为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组LVEF明显提高[WMD=4.25，95%CI(3.46，5.04)，P<0.000 01]。详见图3。对该指标的漏斗图分析显示左右基本对称，提示发表偏倚可能性小。详见图4。

图3 两组LVEF比较的Meta分析森林图

图4 两组LVEF影响的漏斗图

2.4.4 LVEDV 共纳入4篇文献[4，14，17-18]，各项研究结果之间无异质性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效应模型合并统计量，应用WMD为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组LVEDV明显降低[WMD=-10.41，95%CI(-17.88，-2.95)，P=0.006]。详见图5。

图5 两组LVEDV比较的Meta分析森林图

2.4.5 BNP 共纳入6篇文献[5，17，22，29-31]，各项研究结果之间存在异质性(P<0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型合并统计量，应用WMD为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组BNP水平明显降低[WMD=-32.32，95%CI(-44.92，-19.72)，P<0.000 01]。详见图6。对该指标的漏斗图分析显示左右不对称，提示可能存在发表偏倚。详见图7。

图6 两组BNP比较的Meta分析森林图

图7 两组BNP比较的漏斗图

2.4.6 6MWT 共纳入2篇文献[8，11]，各项研究结果之间存在异质性(P=0.04，I2=76%)，采用随机效应模型合并统计量，应用WMD为效应尺度。结果显示：与对照组比较，治疗组6MWT距离明显增加[WMD=62.25，95%CI(21.71，102.78)，P=0.003]。详见图8。

图8 两组6MWT比较的Meta分析森林图

2.5 不良反应 纳入29篇文献，仅10篇[6，8-9，11，14，23，28-31]提及不良反应，1篇[6]文献报道治疗组和对照组均出现恶心、腹泻和肝功能异常2例，皮疹2例；1篇[11]文献报道治疗组出现上腹不适5例、牙龈出血2例，对照组上腹不适、牙龈出血各2例；1篇[28]文献报道对照组胃肠不适1例，均未描述处理方法，均未影响病人继续治疗及随访，治疗组与对照组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其他文献均未发生不良反应。

3 讨 论

血运重建术是目前治疗冠心病的主要手段之一，能有效改善心肌供氧，提高病人生存质量，但术后仍面临冠状动脉再狭窄、心功能和运动耐量下降等问题，影响术后病人的生存率和生活质量。因此，冠状动脉再狭窄率、心绞痛发作减少程度、心脏射血能力及运动能力是血运重建术后病人临床治疗后的关注重点。冠状动脉再狭窄和心绞痛频繁发作直接影响病人的生存时间、生活质量和医疗负担，并降低病人对治疗的信心。LVEF和LVEDV可客观反映左室射血能力及结构变化。BNP是心力衰竭诊断和评估预后的生化标记物，其对冠心病的诊断和预后评估具有临床价值。6MWT受最大通气耗氧量影响，二者呈正相关，因此可评估病人的心功能和运动耐力。上述指标可全面评估冠心病血运重建术后病人的心功能、运动能力和生活质量改善程度，因此作为本研究的评价指标。

益气活血法是中医治疗胸痹的重要方法之一，已有较多的冠心病血运重建术后运用具有益气活血功效的中药治疗临床研究报道，但目前尚无完整的关于益气活血类中药治疗冠心病血运重建术后疗效与安全性的系统评价。本研究采用Meta分析，系统评价益气活血类中药治疗冠心病血运重建术后的临床疗效，结果显示，在西医规范治疗基础上加用益气活血中药可明显降低冠状动脉再狭窄率，改善心绞痛症状，增加LVEF，降低LVEDV，改善心脏收缩及舒张功能，抑制心肌重构，增加6MWT，提高运动耐量，提高运动能力。中医药历史悠久，服用方便，副作用较少，病人接受度高，而且具有因人、因时、因地治疗的“三因制宜”和“辨证论治”的个体化治疗优势，对冠状动脉血运重建术后气虚血瘀型病人，可在西医规范治疗基础上联合益气活血中药治疗，提高临床疗效，改善病人生活质量。本研究共纳入文献29篇，因部分研究未说明西医规范治疗具体用药方案而最终未纳入，所以部分观察指标纳入文献数量及病例数较少，研究结果代表性不高，研究纳入CABG术后病人病例数亦较少，不宜进行亚组分析。本研究纳入文献均为中文文献，纳入病例为国内病例，研究结果外推性受限。纳入文献的总体质量降低，较少关注不良反应和终点事件，且BNP和6MWT两项观察指标所纳入文献的研究结果异质性较高，文献存在发表偏倚，也可能是各研究之间方法学质量不同所致，Meta分析结果的解释需谨慎。因此，益气活血类中药治疗冠心病血运重建术后的临床疗效评价需要更多大样本、高质量、以终点事件为观察指标的随机对照试验提供更有力的支持。