从血管新生论活血化瘀通络法治疗类风湿性关节炎

史桐雨 谢平金 林智勇

【摘 要】 类风湿性关节炎是一种由于自身免疫障碍导致免疫系统侵犯关节的长期慢性炎症，该炎症不仅会导致关节畸形，甚者会致残。该病病因繁多，发病机制复杂。近年来中医药疗法在治疗RA上显示出了其独特的优势，其中活血祛瘀通络法是中医治疗该病的大法。文章通过对RA血管新生与滑膜炎症的关系、络病学说与血管新生的相关性以及活血化瘀通络法治疗RA等方面进行综述，探讨活血通络法治疗类风湿性关节炎与血管新生学说的相关性，以期为临床治疗用药提供参考。

【关键词】 类风湿性关节炎；血管新生；络病学说；活血化瘀通络

【中图分类号】R593.22 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2018）07-0038-05

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以损害滑膜、软骨和骨的慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病[1]。在临床表现方面，RA 与“痹证”中的“骨痹”、“历节病”、“白虎历节”、“鹤膝风”等极其相似。本病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布，早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨质破坏和肌肉萎缩。其发病率较高，世界约0.5%～1%，我国约0.32%～0.36%，致残率也较高，给社会和家庭带来了严重负担[2]。目前西医学对本病的治疗以内科药物为主，常用非甾体抗炎类药、抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂等，但多数药物副作用大，且不能阻止关节破坏等不良预后[3]。与此同时，近年来中医药治疗也逐渐显出独特的治疗优势。笔者从RA血管新生与滑膜炎症的关系、络病学说与血管新生的相关性以及活血化瘀通络法治疗RA等方面进行概述，现报告如下。

1 RA与滑膜血管新生

RA是一种常见的自身免疫性疾病，主要侵犯关节滑膜，其主要病理特点是滑膜细胞增生，多种炎性细胞浸润，血管翳形成，以及软骨和骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[4]。血管新生是指在原有的血管内皮细胞增殖、游走形成新的血管网，其中内皮细胞的迁移、蛋白降解和生长是血管生成的3个重要因素[5]。滑膜炎症持久反复发作，滑膜细胞类肿瘤样增生、炎性细胞浸润、新生血管生成，增生的滑膜细胞和新生的血管使滑膜进一步增厚形成血管翳[6]。血管翳具有类似于肿瘤组织的侵蚀性，可侵蚀和破坏关节软骨组织，最终造成不可逆的关节僵直和功能丧失[7]。

关节滑膜增生并形成关节翳是RA重要特征，增生的滑膜需要更多的血供以满足其对氧气和营养物质的需求，因而血管新生在关节翳的形成和维持方面起着关键性作用[8]。近年来诸多研究发现，血管新生在疾病的早期便开始作用并贯穿整个病程[9]。滑膜组织的增生和扩张迫使滑膜血管的数量和密度代偿性增加 ，关节滑膜处于一种缺氧的环境，缺氧刺激内皮细胞在病理性的状态下保持明显的分裂的能力，使得维持血管稳定的刺激因子和抑制因子的平衡被打破[10]。促血管新生的因素有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），血管生成素（angiogenin， Ang），缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor， HIF），转化生长因子（transforming growth factor， TGF），碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， bFGF），肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、6、8、17，基质金属蛋白酶（MMPs）等；抑制血管新生的因素有血管抑制素（angiostain）、内皮细胞抑制素（Endostain）、血小板凝血酶敏感蛋白-1（Thrombospondin-1）、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）等[11]。有实验研究表明[12]，抑制大鼠滑膜组织VEGF-A mRNA的表达可发挥抑制滑膜血管新生的作用，进而减少关节面的破坏；柳洋等[13]提出通过降低类风湿关节炎滑膜组织HIF-1α、Ang-1和Ang-2的表达，抑制滑膜血管新生，从而起到治疗类风湿关节炎的作用；王聪华等[14]通过实验发现OA滑膜组织CD147和VEGF表达相比， RA滑膜组织中均有CD147、VEGF均高表达，阻断CD147、VEGF可以减少RA中新生血管的形成、软骨侵袭和骨质破坏；吴素玲等[15]研究证明抑制Ⅱ型胶原关节炎大鼠关节滑膜组织VEGFmRNA、MMP-3mRNA过度表达，可阻断血管新生和软骨降解，达到延缓关节软骨破坏和保护关节功能的目的；童娟等[16]通过实验研究发现滑膜细胞增生、血管翳形成和关节软骨破坏三者之间的相关性高，提示滑膜增生-滑膜血管翳形成-血管翳软骨结合-血管翳骨结合的骨破坏作用途径。

2 络病学说与血管新生

2.1 络病学说在RA中的应用 RA属于中医的“痹症”，也属中医的“络病”范畴。“络病”是指络脉受邪，或受传变，影响其输布气血津液，濡养四肢百骸、脏腑器官等正常之生理功能，酿生诸种疾病。络病的发生多以脉络阻滞，相应的气血津液代谢紊乱为主要表现[17]。如在《素问·调经论》中首次提到“病在血，调之络”。张仲景的《金匮要略》記载了络脉瘀阻有关病症，并首创活血化瘀通络法和系列方药，对络病理论的发展起到了承前启后的推动作用。清代叶天士在《临证指南医案》中提到“经主气，络主血”、“初为气结在经，久则血伤入络”，提出“久病入络”的观念。RA是由于素体体虚，外感风寒湿热，扰乱络脉气血，形成瘀血、痰浊，痰瘀互结，阻滞气机，导致络脉不畅。基于RA与络病的相似性，熊英琼[18]认为邪袭络脉是RA的病理基础，络脉的三维立体结构是RA传变的重要途径，络脉瘀阻是RA的主要病机。李明[19]认为就病位而言络脉是其发病的重要途径，络脉痹阻贯穿于该病的始末。王永炎院士进一步提出了RA是“新病入络”代表病症的观点[20]，为中医学从络论治RA提出了新的观点。

2.2 络病学说与血管新生的相似之处 络脉与西医学微血管在内涵上有相似的关系，络脉可以实现“内灌脏腑，外濡膝理”，“濡筋骨，利关节”，“所以行血气，营阴阳”的功能。这与微循环在保障人体正常的生理功能和防御外邪侵入方面发挥着重要的作用相吻合。可以认为络脉与微循环具有相似的结构基础和功能表现[21]。

由于现代医学的血管生成理论与传统中医的络病学说在其结构基础、功能、病因和病机等方面有很多相似之处，有学者[10]认为络脉理论和血管生成理论具有高度的统一性，RA络病的实质与滑膜血管新生有关。王永炎提出“络道亢变”的概念，即肢节脉络之体（络体）、络脉的脉道增生无制，亢变为害所呈现的多种形质变化，以及导致此种变化的功能紊乱的状态。“胜则亢，亢则害”。同时邪毒内蕴阻迫，导致“络道亢变”之象。亢变恣行之络道在毒损肢节络脉过程中起重要的介导作用，具体表现如在RA关节软骨破坏、关节内粘连以及后期关节畸变成为关键因素的血管翳生成、新生血管网形成、毛细血管内皮细胞高度增殖、滑膜增生等形质变化及相应的功能改变[22]。

中医认为RA为风寒湿热等外邪侵袭人体，留注经脉关节，闭阻经络，气血运行不畅，或病久肝肾亏虚，气血不足，使气血津液运行无力，导致痰瘀痹阻。“风、寒、湿、热、痰、瘀”为痹证之外邪，为毒，与现代医学所认识的RA炎症反应产生的细胞因子、炎症介质、酶类相似，由毒致RA脉络瘀阻，又与炎症反应导致的血管病变类似。可见RA“毒损肢节络脉、络道亢变、络脉虚滞”的病机与RA“滑膜炎症一血管新生一损伤”的现代病机特点相似。因此，笔者推测，能反映RA“滑膜炎症一血管新生一损伤”病机特点的研究模型和方法可以体现或部分体现RA脉络瘀阻的病机特点，适用于具有“通络”作用的抗RA中药新药的研发[4]。

3 RA的病因病机

根据类风湿性关节炎的发作过程分为早期、中期、晚期，主要可分为5型。风寒湿证、风湿热证、寒热夹杂证、痰瘀痹阻证、正虚邪恋证。早期病变主要位于滑膜，属于风湿活动期。双手之关节肿痛剧烈，晨僵为典型症状。以邪气盛为主，多为风、寒、湿、热痹阻经络关节，气血阻滞，不通则痛；中期进入慢性时期，可见关节肿痛变形。此期为痹证日久，气血运行不畅日久后，瘀血痰浊痹阻经络，又称痰瘀互结型；晚期出现软骨和骨破坏，关节畸形。此期病久使气血伤耗，气虚无力推动血性，血衰气亦衰，出现瘀血征象，又称正虚邪恋型[23]。风寒湿阻证多见于RA慢性活动期，治疗重在温经散寒、通络止痛；风湿热痹证多见于RA活动期，治疗重在清热通络止痛；寒热夹杂证多显示病情不稳定，易于反复发作，治疗必须温凉并用；痰瘀痹阻证多见于RA晚期阶段，治疗以化痰祛瘀为主；正虚邪恋证多见于RA慢性期病情相对稳定阶段，治疗应以扶正趋于为主。对于不同证型的治疗，在祛风湿[24]、散寒湿[25]、清湿热[26]、祛痰、补虚的基础上，都应加以活血化瘀通络之法以通畅经络气血[27]。

4 活血化瘀通络法

张锡纯云：“既已成瘀，不论初起、已久，总宜散血，血散瘀去，则寒热风湿均无遗留之迹也。”具体而言，导致RA各种病因，无论风、寒、湿、热之邪或正气虚弱等，均可导致血瘀的产生。寒邪使血液凝滞，可导致血瘀或加重原有血瘀证候；湿为阴邪，久则导致寒盛，寒湿凝滞使血行不畅；湿性黏滞，容易阻塞气机，湿邪日久积聚成痰，导致痰瘀互结；热邪煎熬血液成块，壅滞成瘀；气虚则推动血液运行作用减弱，使得血液运行不畅，日久成瘀。因此，“血瘀”与类风湿性关节炎的关系密切，“血瘀”在类风湿性关节炎发病过程中既可以成为主要的发病因素，又可作为主要的病理机制而贯穿于整个疾病过程。鲁丽[28]通过横断面调查研究，认为RA病情反复迁延的病理因素为邪气兼夹痹阻不通，病因病机错杂而且以复合证候的形式存在，瘀证伴随始终。在RA早期以邪气痹阻之肿胀疼痛为虐，中后期由致病因素渐为病理产物“因邪致瘀”的演变。RA“血瘀证”表现为关节肿胀、疼痛且痛有定处、关节屈伸不利，晨僵，皮下结节，关节局部肤色晦暗，肌肤干燥无光泽或肌肤甲错，妇女月经量少或闭经，舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉沉细涩等[29]。

5 活血化瘀药的作用

近年来研究表明 RA患者在早中晚各期均伴有明显的血液流变学异常，血液呈高凝状态和明显的微循环障碍。活血化瘀药具有改善血流动力学，改善微循环，改善血液黏滞性，防止血小板聚集，抗凝血和促纤溶的药理作用。胡佳亮等[30]的实验结果表明活血化瘀法治疗RA治疗的整体有效率达到 95%，症状明显改善，说明活血化瘀治疗对于改善类风湿性关节炎的主要症状和急性炎症指标具有良好的效果，即使在使用西药病情仍有反复时也可以进一步取效。李静等[31]的研究结果表明，活血化瘀法治疗类风湿性关节炎能够有效缓解关节疼痛，提高握力，且红细胞沉降率、C反应蛋白和类风湿因子均下降，而且疗效优于甲氨蝶呤。

RA滑膜炎的一个显著特点是大量血管增生伴血管翳形成，血管增生的重要基础是血管内皮细胞的增生及衍化。某些活血化瘀药物如川芍嗪、丹参、灯盏花可抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞增生 ， 从而抑制血管增生和新生血管形成，对阻止 RA 滑膜炎的进展和骨侵蚀可能起重要作用。另外，活血化瘀药在抗炎、镇痛，抑制滑膜细胞分泌IL-1、IL-6，诱导滑膜细胞凋亡等都对RA起到了很好的治疗作用[32]。有研究[33]显示风痛宁片、丹参注射液、正清风痛宁止片、寒湿痹颗粒、雷公藤多甙片、雷公藤片等为治疗RA的高频中成药，多为活血化瘀中药提取物或新型中药复方制剂，临床上具有较好的疗效，且服用方便、副作用较小，但在临床上使用中成药治疗风湿性关节炎时仍要依据患者的症候辨证用药。活血化瘀药成为治疗RA的必选药物，如雷公藤具有祛风除湿、活血通络的作用，其提取物雷公藤甲素[34]、雷公藤内酯醇[35]可以降低大鼠滑膜组织中TNF-α、IL-1β的表达，进而抑制大鼠滑膜新生血管生成，达到治疗作用；川芎嗪可抑制RA患者中PBMCIL-12mRNA的表达，减轻 RA进展[36]，可明显下调外周血RORTt水平，降低IL-17，升高Foxp3水平，提高患者免疫功能，从而减轻炎症反应，改善患者临床症状及不良预后[37]；中药祖师麻具有祛风除湿、活血止痛的功效，有研究[38]观察了祖师麻注射液可抑制巨噬细胞 RAW264.7分泌 VEGF，其机理与抑制 HIF-α的表达密切相关，用于 RA 的治疗具有疗效显著、低毒、价格低廉的特点；复方丹参注射液[39]可以下調RA患者滑膜下细胞VEGF mRNA表达水平，从而可以通过抑制VEGF表达减轻滑膜血管翳增殖；姜黄素[40]能降低TNF-α+RANKL+M-CSF联合诱导PBMC破骨细胞生成数量及RANK蛋白和mRNA，进而抑制血管新生和RA的病程发展。一些以活血化瘀功效为主的复方制剂在临床治疗也有较好的疗效。如陈晓珍[41]采用中西医结合以新型中药复方制剂（脉络宁针剂伍雷公藤片剂）治疗本病168例，结果总有效率89.29%，提示该制剂具有活血化瘀、消肿止痛、缓解临床症状的作用；胡佳亮等[42]以活血化瘀为主的中药汤剂结合复方丹参注射液治疗41例RA，总有效率达到95%，主要症状和实验室指标明显改善；以活血化瘀通络为主要功效的肿痛安胶囊[43]治疗RA疗效显著。表明活血化瘀通络中药对减少类风湿性关节炎的炎性反应，减轻活动期的病情进展，改善病情和预后疗效肯定。

6 小结与展望

RA作为一种慢性炎症反复发作的自身免疫病，血管新生在其早期发生并贯穿全程，各种滑膜炎症和血管翳的生成相互联系、相互影响，以阻断血管新生为靶点的治疗已经成为RA治疗的主要方向。中医对RA的认识与现代的血管新生学说也有很多的吻合之处，从中医传统的络病理论来看，无论何种致病因素引起病久后均可发展为瘀血阻络，瘀血既是RA重要的致病因素又是病理产物，且络脉痹阻贯穿于该病的始末，这与炎症反应导致的血管病变类似。活血化瘀通络法是RA的治疗大法，而“活血化瘀通络”功效的中药大都具有较好的干预滑膜血管新生的作用，因而临床治疗不必拘泥于“久病入络”，需早用活血通络并贯穿RA防治的全过程。中医治疗RA既能够抗炎镇痛，又具有免疫调节效应，表现出整体调节、多层次、多靶点的作用，而且还能缓解和对抗西药毒副作用，临床表现出较好的疗效，且价格低廉。但临床要注意结合患者症状辨证用药，且应注意用药的适应症、禁忌症、用法、剂量等。

综上，笔者认为临床实践中要将血管新生与活血化瘀结合，进一步做到将用药方案、方式个体化，提倡中西医结合、中医综合治疗，为求RA治疗达到更好的效果。

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（收稿日期：2018-03-01 编辑：陶希睿）