TNF—α—308位点多态性与COPD易感性联系的Meta分析

谢卓君 辛甜青 谢文佳 张毅

【摘 要】 目的：研究TNF-α-308位点多态性与COPD发病风险的关联程度。方法：计算机检索 CNKI、Pub Med、Embase、Wan Fang、CBM、维普智立方文献数据库，检索国内外有关 TNF-α-308多态性与COPD易感性之间的病例（对照研究），从建库查找到2017年8月14日，共 3名评价者依照纳入以及排除标准甄选出文献，对文献进行了整理和评价，用RevMan 5.2应用软件对整理的文献做了Meta分析。结果：最后共纳入病例（对照研究）18篇，有病例组患者1697例、对照组患者1671例；在研究人群种族的基础上，对中国的汉族人群进行了亚组分析，Meta分析结果表明：TNF-α-308与COPD易感性有关联（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]， P[0.00001）。结论：TNF-α-308基因的多态性与COPD的易感性可能有关联。

【关键词】 COPD；TNF-α-308；多态性；易感性；meta分析

【中图分类号】R365 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）15-0059-05

Abstract：Objective To study the association between polymorphism of TNF- α -308 locus and risk of COPD. Methods CNKI， Pub Meded， Embase， Wan fang， CBM， Weipuchi cubic literature database were searched by computer. A case-control study on the relationship between TNF- α -308 polymorphism and susceptibility to COPD was conducted at home and abroad. The literature was reviewed and evaluated with RevMan 5.2. The software was used to do Meta analysis of the collected literature. Results A total of 18 case-control studies were conducted. There were 1697 patients in the case group and 1671 patients in the control group. The results of meta analysis in Chinese Han population showed that TNF- α -308 was associated with susceptibility to COPD （RR=2.25， CI = [1.84，0.76]， P [0.00001] .Conclusion The polymorphism of TNF- α -308 gene may be associated with susceptibility to COPD.

Keywords：COPD； TNF- alpha -308； Polymorphism； Susceptibility； Meta Analysis； Counseling Study

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是全球性慢性病，它影響着患者的各个方面，其特点是不完全可逆的气流受限和持续性气道炎症[1]。COPD的发病机制很复杂，诱因有很多，包括环境因素、遗传因素和吸烟状况等[2]。虽然吸烟是 COPD发展的主要诱因，但不足20%的吸烟者最终患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸烟者[4]。说明环境以及遗传因素可能在 COPD的发病机制中有一定的作用[5]。TNF-α是一种具有多种生物学效应的细胞因子，在COPD患者的多项检查指标中都有发现[6]。 TNF-α的表达受相关基因多态性的调控，-308 G/ A作为 TNF-α基因第一内含子，与TNF-α转录水平调节相关[7]。COPD与易感基因和其他因素都相关，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶（a1- AT）基因已被证实外，其他基因仍尚未定论。本研究通过探讨中国汉族人群TNF-α基因多态性与COPD的关联找寻中国不同种族人群 COPD的易感基因，再加上对吸烟人群的分析，找出易患COPD的人，尽早干预治疗，从而减少 COPD的发生和发展，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索及策略 计算机查找中文科技期刊数据库（VIP）、万方、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、EMbase，找寻数据库中与 TNF-α-308多态性和COPD易感性的病例（对照研究），查到从建库到2017年8日14日。筛选已发表的TNF-α-308位点基因多态性和COPD相关性的临床病例随机分组对照试验，评价其相关性高低。检索时按照主题词和自由词结合的宗旨，中文检索词有肿瘤坏死因子 TNF-α-308、多态性、慢性阻塞性肺疾病等，英文检索词有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 纳入标准 ①纳入患者是根据指南明确诊断的COPD患者；②文献为研究TNF-α-308与COPD发病风险相关性；③对照组的基因型分布必须符合Hardy-Weinberg（HWE）遗传定律；④对照组病例的基因型分布均匀；⑤研究设计类型： 病例-对照研究（RCT）；⑥结局测量指标：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除标准 ①不符合对照组的基因型分布；②文摘、会议、重复文献； ③和家系相关的研究； ④采用的方法不是病例-对照研究。

1.4 文献筛选及资料提取 三位研究员按照严格的制定标准对文献仔细筛选，整理出需要的内容：样本大小、发行时间、第一作者、病例组和对照组基因型分布数量、国家（地区）和种族等。当意见不同时，由指导老师协助评估解决。根据STERGA原则[8]对纳入的文献质量评分。评价内容如下：①样本量是否充分；②诊断标准是否清楚；③分组匹配情况；④对照组的基因分布是否符合遗传平衡定律；⑤基因检测方法合理性；⑥数据是否充分。上面6条中，符合一条得1分，总分大于3分质量才合格。

1.5 统计学处理 利用RevMan5.2软件对数据采取统计学分析，用95% CI为效应量与RR值评价TNF-α-308多态性和COPD的相关性。分别计算符合HWE的研究在5种遗传模型（AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G）下的基因型分布，再用Q检验进行异质性检验，若P>0.1且I2<50%，采用固定效应模型进行Meta分析；不然，根据随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选过程及一般特征 最初找到365篇文献，进行删选后，最终纳入了18篇符合标准的文献，其中有9项研究的是中国汉族人群，有1项研究的是新疆哈萨克族，有1项研究的是新疆维吾尔族，有7项研究未明确指出研究对象来自于哪个种族。共有COPD病人1697例、对照组病人1671例。采用STERGA原则评价所纳入研究，所得结果总分都大于3分，研究文献的具体内容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情况。

2.2 纳入研究质量评价 纳入的研究均写明了患者随机分组的信息，但都未写明随机分组方法，隐藏分组信息和可能存在的其他偏倚；均写明了结果据数和预先设计的全部测量指标，质量评价结果见表3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 森林图 中国汉族人群中的TNF-α-308 多态性与COPD易感性的关系的Meta 分析：在9项研究中，经Q检验，结果表明他们之间没有统计学异质性（P=0.96）。所以，用固定效应模型来对数据进行分析，分析结果为：对中国汉族人来说，TNF-α-308 G/ A基因多态性和COPD的相关性有统计学意义（A vs.G： RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]， P[0.00001），携带等位基因 A的人可能与 COPD患病有相关性，如图1。其余4个基因组比较，见表4。

2.3.2 发表偏倚分析及敏感性分析 漏斗图的形状两边不对称，此Meta分析中纳入文献有发表偏倚，如图2。

4 讨论

COPD患病人数逐年增长，也引发了很多人的研究。已有相关报道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突变为什么会使COPD 的易感性上升还没有相关报道。并且，对此类研究结果不尽相同，为了进一步明确造成這种差异的原因以及TNF-α 基因多态性和COPD 易感性的关系，进行了此次研究。

共纳入9项符合条件的研究，COPD患者1697例，对照组患者1671例，用等位基因模型进行Meta分析，对中国汉族人来说，TNF-α-308多态性和COPD相关性有统计学意义（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]，P[0.00001）；结果说明，携带A 基因及其等位基因的人也许更容易患COPD 。其余4种遗传模型的Meta分析结果为：AA+GA VS GG的RR值为2.07，95%CI为[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值为0.96，95%CI为[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值为3.99，95%CI为[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值为1.86，95%CI为[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之处，第一，因为此研究性质的限制，不能对纳入研究的原始数据和其他临床资料进行分析；第二，本研究局限于对中国人群中汉族人进行亚组分析，所以，结果并不能对其他国家和其他种族有参考意义。但是，已尽力从各个环节严格把控，将可能的误差尽可能缩小，以保证此研究的准确度。

综上，TNF-α-308多态性与COPD 患病可能存在相关性。为了再更深一步的研究此类问题，还依赖于通过更严格的把控各个环节来发现更多的易感因素。

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