基于PI3K/Akt信号通路的中医药改善胰岛素抵抗的研究进展

方玲 张琪 魏恩韬 贾紫珮

[摘要] 胰岛素生理作用的发挥与其信号转导的正常运行密切相关，转导途径的任何一个环节受损均可导致胰岛素抵抗（IR），PI3K/Akt是胰岛素信号传导的经典途径，也是中医药预防治疗IR相关疾病的重要靶点之一。本文概述了PI3K/Akt信号通路及其与IR的关系，并以此为出发点，将近年来应用于实验研究的中药单体及复方进行简要综述，以期为研究者更深入地探讨中医药防治IR的机制提供参考。

[关键词] PI3K/Akt信号通路；胰岛素抵抗；中医药；研究进展

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0026-04

[Abstract] The physiological function of insulin is closely related to the normal operation of insulin signal transduction. Impaired in any part of the transduction pathway can lead to insulin resistance（IR）. PI3K/Akt signaling is the classical pathway of insulin signaling， and it is also one of the important targets for the prevention and treatment of IR-related diseases in Chinese medicine. This article summarizes the PI3K/Akt signal pathway and its relationship with IR， and as a starting point， a brief review of traditional Chinese medicine monomers and compounds used in experimental research in recent years， in order to provide researchers with more in-depth study of Chinese medicine prevention and treatment of IR.

[Key words] PI3K/Akt signaling pathway； Insulin resistance； Traditional Chinese medicine； Research progress

胰島素抵抗（IR）在糖尿病、肥胖、高血压、脂质代谢异常、动脉硬化、多囊卵巢综合征（PCOS）等多种代谢性疾病的进展中发挥着关键作用[1]。因此，加强对IR的防治工作刻不容缓。研究发现，中医药对IR相关信号通路的调节效果明显[2]，在改善IR方面提供了新的治疗措施。PI3K/Akt信号通路作为胰岛素信号传导的主要途径，在其中起着重要作用。对PI3K/Akt信号通路的研究有助于深入探讨IR的发生机制，为预防和改善IR相关疾病提供帮助。

1 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt通过影响下游多种效应分子的活化状态，参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）是一类特异地催化肌醇环三位上一个或多个磷脂酰肌醇磷酸化的酶，其作用是在细胞膜上产生特定的分子信使。PI3K有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3个家族成员，其中I型PI3K的具体作用已被广泛研究，它是由调节亚基p85与催化亚基p110组成的异二聚体[3-5]。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），在细胞生长、存活、代谢和致癌转化等多种生物学过程中发挥作用，在各种信号级联中充当PI3K下游的主要信号转导物[6-7]。目前发现的Akt为三种具有高度序列同源性的亚型Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1与Akt2在经典的胰岛素敏感组织如肝脏、肌肉和脂肪中显著表达[8]。

2 PI3K/Akt信号通路与IR的关系

胰岛素是糖脂及能量代谢的主要调控激素，而PI3K/Akt是调控胰岛素水平的关键通路之一，胰岛素在与胰岛素受体（InsR）结合时，激活其受体β亚基的蛋白酪氨酸激酶（PTK），被激活的PTK作用于胰岛素受体底物（IRS）使其发生磷酸化，磷酸化的IRS与PI3K调节亚基作用后激活其催化亚基，随后生成的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）与磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）结合并激活三种已知的Akt异构体，被激活的Akt从质膜上释放出来，转移到胞核、胞质和线粒体中，作用于转录因子叉头蛋白1（FoxO1）、葡萄糖转运体4（GLUT4）、糖原合成激酶3β（GSK3β）等底物，通过多种途径参与胰岛素的代谢调节[9-10]。研究表明，PI3K在与IRS1和IRS2作用后激活Akt，活化后的Akt一方面提高了FoxO1（ser256）磷酸化水平，另一方面抑制了FoxO1的转录活性，最终抑制肝脏葡萄糖产生，靶向IRS→Akt→FoxO1信号级联可能提供2型糖尿病及其并发症的治疗策略[11-12]；而被激活的GLUT4从囊泡易位至质膜并诱导葡萄糖转运增多，进而增强胰岛素敏感性、缓解高血糖；GSK3β是导致胰岛素缺乏和IR的关键因素之一，糖尿病与阿尔茨海默病（AD）中都存在IR[13]：糖尿病中，GSK3β参与血糖调节，它是糖原合成的关键酶；AD中，GSK3β调节脑内葡萄糖代谢中的胰岛素/PI3K/Akt信号转导途径。因此PI3K/Akt信号途径障碍及下游靶分子功能异常均可引发糖脂代谢异常，产生IR。

3 中医药与IR

3.1 中药单体

3.1.1 小檗碱 小檗碱（黄连素）是从黄连和黄柏中分离出的异喹啉类生物碱，有抗肿瘤、抗炎、降糖调脂等作用；也具有胰岛素增敏剂作用。王秀秀等[14]发现用于卵巢IR小鼠的小檗碱可改善卵巢糖代谢异常，逆转胰岛素信号分子Akt2、GSK3β、ERK mRNA表达、降低雄激素水平。李慕白等[15]通过临床研究发现口服小檗碱联合妈富隆的PCOS患者子宫内膜中InsR、GlUT4蛋白表达增加，说明小檗碱可改善IR。龚又明等[16]认为小檗碱可通过调控PI3K/Akt1/GLUT1途径中转录因子的蛋白表达来减轻HepG2细胞IR。

3.1.2 鬼针草黄酮 鬼针草为菊科植物鬼针草的干燥全草，从鬼针草中提取的鬼针草黄酮具有降血糖作用。黄桂红等[17]发现鬼针草黄酮具有改善HepG2细胞IR的作用，其作用机制可能是增加PI3Kp85、GLUT4 mRNA和蛋白表达、减少Akt1對胰岛素信号传导的负反馈调节，进一步激活PI3K/Akt信号通路，提高葡萄糖转运能力和利用率。

3.1.3 氧化苦参碱 从豆科槐属植物苦参中提取的的主要生物碱之一的氧化苦参碱，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化和调血脂等药理活性。王超等[18]观察到高脂诱导的ApoE-/-小鼠出现血脂紊乱和IR，而经氧化苦参碱干预后，小鼠体内糖脂水平及胰岛素水平降低，而胰岛素敏感指数上升，肝组织中胰岛素受体及p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和GLUT2的蛋白水平表达升高，提示氧化苦参碱改善IR与激活PI3K/Akt信号途径有关。

3.1.4 山柰酚 山柰酚主要是从姜科植物山柰的根茎中提取的一种黄酮类化合物，具有降血糖、抗癌和抗氧化等作用。已有研究表明，山柰酚可降低自发性2型糖尿病动物KKAy小鼠的体质量、空腹血糖和随机血糖，上调骨骼肌PI3K、Akt、GLUT4基因和蛋白表达，增加胰岛素敏感性[19]，说明山柰酚改善IR的作用机制可能与调节骨骼肌中PI3K-AKT-GLUT4信号通路有关。

3.1.5 人参皂苷Rb1 人参皂苷Rb1主要分布于五加科植物人参、西洋参、三七等植物中，作用于中枢神经系统、心血管系统及免疫系统疾病等。尚文斌等[20]通过细胞和动物实验证明，人参皂苷Rb1可促进GLUT1、GLUT4蛋白表达和Akt磷酸化，改善机体IR和糖代谢异常。Chen等[21]研究发现人参皂甙Rb1及代谢物可通过降低IRS1丝氨酸磷酸化、增加PI3K活性、促使Akt活化来提高葡萄糖摄取；同时抑制炎性反应，达到改善IR的目的。

3.1.6 姜黄素 姜黄素是从姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中提取的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用。Feng等[22]对AD模型小鼠给予姜黄素治疗一段时间后，发现小鼠海马中InsR、IRS1表达下降， 而PI3K、p-PI3K、Akt和p-Akt的表达增加，认为姜黄素可通过上调PI3K/Akt途径改善脑内葡萄糖代谢和IR。

3.1.7 穗花杉双黄酮 穗花杉双黄酮是从中药卷柏中提取的一种黄酮类化合物，具有抗炎、降血糖等多种药理活性。Zheng等[23]通过对穗花杉双黄酮改善HepG2细胞中IR机制研究发现，经穗花杉双黄酮治疗后PI3K、Akt和p-Akt蛋白表达增加，而GSK-3以及IL-6、IL-8、TNF-α、CRP活性降低，提出其作用机制与调节PI3K/Akt信号通路及炎性因子表达有关。

3.1.8 吴茱萸次碱 吴茱萸最早出现于《神农本草经》，为芸香科植物吴茱萸的干燥近成熟果实。吴茱萸次碱是吴茱萸的主要药理成分之一，具有抗炎、降压、治疗肥胖和心血管疾病等作用。NIE等[24]发现吴茱萸次碱能够明显降低2型糖尿病大鼠的血糖血脂以及血浆中TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子水平，改善大鼠肝脏的IR，并认为与PI3K/Akt信号通路被激活后导致IRS1发生磷酸化有关。

3.2 中药复方

3.2.1 丹栀逍遥散 丹栀逍遥散始载于明代薛己编撰的《内科摘要》，是在《太平惠民和剂局方》中“逍遥散”的基础上加牡丹皮和山栀而来，具有疏肝、健脾、清热的作用。刘颖等[25]研究了丹栀逍遥散对PCOS大鼠的作用，发现丹栀逍遥散在降低IRS1 307丝氨酸的磷酸化后，增加了IRS的酪氨酸磷酸化，使PI3K通路激活，进一步磷酸化Akt 473丝氨酸，发挥胰岛素增敏作用，改善PCOS的IR。王晓敏等[26]也发现丹栀逍遥散对糖尿病抑郁大鼠的外周IR有明显的改善作用，并认为其作用机制与IRS2和PI3KmRNA基因表达有关。

3.2.2 六味地黄汤 六味地黄汤早在《小儿药证直诀》中便有详细记载，为北宋名医钱仲阳之名方，由茯苓、牡丹皮、泽泻、山药、山茱萸、熟地黄六味药组成。戴冰等[27]通过观察六味地黄汤及其水提醇溶部对2型糖尿病大鼠的影响，发现两者均可降低2型糖尿病大鼠血糖和胰岛素含量，上调脂肪组织中IRS2、PI3k、Akt基因表达，恢复胰岛素信号通路PI3K/Akt转导，进而干预IR和2型糖尿病。

3.2.3 痰脂消汤 痰脂消汤为临床验方，研究发现该方在PCOS伴IR的治疗方面具有很大价值[28]。许金榜等[29]发现痰脂消汤可能通过促进PCOS大鼠卵巢InsR、IRS、PI3K、Akt等蛋白表达及磷酸化水平，提高PI3K/Akt途径活性，改善PCOS的IR状态。

3.2.4 辛开苦降方 辛开苦降方由经方半夏泻心汤与大柴胡汤加减而成，具有调畅气机、祛寒化湿并泄热除积、降逆和胃功效。研究发现，辛开苦降方对2型糖尿病KKay小鼠胰岛素敏感性和糖脂代谢作用显著，经其治疗的KKay小鼠肝脏中IRS2、p-IRS2、PI3K、p-PI3K蛋白和PI3K mRNA表达上升，提示了调整肝脏的IRS2/PI3K通路相关的蛋白表达可能是辛开苦降方改善KKay小鼠IR的作用靶点[30]。

3.2.5 補肾化痰方 补肾化痰方具有补肾化痰，健脾燥湿之功，临床多用于PCOS。肾虚是在PCOS排卵障碍的基础，肾中阴阳失衡，气化失司，天癸的产生与泌至失调，变生痰浊之证，以致包膜变厚、排卵不利，而PCOS的IR则是在痰浊不化的基础上形成。洪艳丽等[31]发现补肾化痰方可促进PCOS大鼠卵巢对葡萄糖的摄取、减轻IR，并认为是通过促卵巢内IRS1磷酸化，上调PI3K/Akt通路活性发挥作用。

3.2.6 降糖消渴方 降糖消渴方是根据中医辨证论治消渴而自拟的临床药方，具有降血糖和抗氧化的作用。Yu等[32]经实验证明，降糖消渴颗粒可影响骨骼肌中葡萄糖的摄取利用以及糖原的合成，缓解糖尿病小鼠的IR，并认为与调节PI3K/Akt信号通路中IRS1、PI3K、PKB/Akt、GlUT4、GSK3β蛋白表达有关。研究还发现，降糖消渴颗粒对KKAy糖尿病小鼠胰腺中PI3K、Akt和FoxO1 mRNA和蛋白表达也有调节作用，可为防治糖尿病和IR提供相关RNA靶点[33]。

3.2.7 当归六黄汤 当归六黄汤（当归、生地、熟地、黄芩、黄连、黄柏、黄芪）出自于李东垣的《兰室秘藏》，具有益气养血、滋阴泻火之功，为盗汗之圣药。Cao等[34]通过体内外实验探讨当归六黄汤对IR和脂肪肝的潜在影响，发现此方可通过PI3K/Akt与PPARγ途径促进免疫调节和代谢平衡，发挥抗炎、抗脂肪变性和改善IR作用。

4 小结与展望

中医药作用于PI3K/Akt信号通路来改善IR是具有可行性的，但是中药种类繁多，成分比较复杂，对于其改善IR的机制还需要更深层次的研究。针对PI3K/Akt通路的作用机制、相互作用分子和靶分子进行更透彻的研究，并进一步筛选出有效的中药单体和复方进行配伍研究，充分发挥中医药辨证论治和整体观念的特点，进一步开发出以控制IR为目的的PI3K/Akt信号途径特异性药物，为临床治疗IR相关疾病提供更有效的治疗方法。

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（收稿日期：2018-05-14 本文编辑：李岳泽）