慢性肾脏病患者血压变异及其影响因素

赵 华 刘书馨 王胜男

(大连市中心医院肾内科，辽宁 大连 116033)

高血压在慢性肾脏病(CKD)患者中的发生率已超过60%〔1〕。现有研究表明，心血管系统并发症是CKD患者的主要并发症和死亡原因，而高血压则是心血管并发症发生的主要危险因素〔2〕。随着对CKD与高血压的研究不断深入，发现血压变异(BPV)对CKD患者心、脑、肾等重要器官的损害远大于高血压本身，是心血管系统并发症的重要预测因素〔3，4〕。因此，认识CKD患者各阶段血压变化规律，对延缓CKD的进展、减少并发症及改善预后至关重要。本研究主要探讨CKD患者BPV的发生率、变异特点及影响因素。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2013年9月至2014年4月在大连市中心医院肾内科住院的明确诊断为CKD、无急性加重因素的CKD1～5期的患者共127例。排除标准：CKD基础上的急性肾损伤；心力衰竭、心包积液、持续心律失常、严重心脏瓣膜病变；近期发生感染、手术、创伤；合并系统性疾病；合并肿瘤；近期应用激素及免疫抑制剂；行血液透析治疗。本研究经大连市中心医院伦理委员会同意，患者入组前均签署知情同意书。

1.2病例分组 (1)根据估算的肾小球滤过率(eGFR)水平及是否行腹膜透析治疗分为CKD1期组、CKD2期组、CKD3期组、CKD4期组、CKD5期非透析组及腹膜透析组；(2)根据血压水平分为高血压组及血压正常组；(3)根据BPV情况分为杓形血压组及非杓形血压组。

1.3血压监测 采用美国SunTech Oscar2动态血压监测仪检测夜间收缩压下降百分率(nDRS)及夜间舒张压下降百分率(nDRD)。nDRS或nDRD在10%～20%为杓形血压，<10%为非杓形血压，<0%为反杓形血压。

1.5统计学方法 应用SPSS17.0软件，计量资料组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用行X列表χ2检验，相关性分析采用Spearman相关分析、Logistic回归分析及多元线性回归分析。

2 结 果

2.1一般情况 共入组127例患者，CKD1期组25例，CKD2期组16例，CKD3期组31例，CKD4期组16例，CKD5期非透析组16例，腹膜透析组23例。其中男67例，女60例。其中原发病为糖尿病肾病27例，高血压良性肾小动脉硬化30例，慢性肾小球肾炎37例。各组间年龄、性别、身高、体重、糖尿病比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CKD患者一般资料特征

2.2各组BPV的情况 随着肾功能进展，BPV的发生率逐渐升高，特别是在CKD5期非透析组(94%)及腹膜透析组(96%)，BPV的发生率明显高于CKD1～3期组(分别为64%、69%、74%)，差异有统计学意义(P<0.05)。CKD4期组为81%。

2.3各组血压监测指标比较 随着肾功能进展，nDRS、nDRD逐渐减小；腹膜透析组nDRS明显低于CKD1～4期组，差异有统计学意义(P<0.05)；在CKD5期非透析组及腹膜透析组nDRD明显低于CKD1～3期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组血压监测指标比较

与CKD1期相比：1)P<0.05；与CKD2期相比：2)P<0.05；与CKD3期相比：3)P<0.05；与CKD4期相比：4)P<0.05

2.4血压正常组与高血压组BPV发生率及nDRS、nDRD比较 与血压正常组相比，高血压组的BPV发生率明显升高，且高血压组的nDRS及nDRD明显低于血压正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 血压正常组与高血压组BPV发生率、nDRS、nDRD比较

2.5杓形血压组与非杓形血压组临床指标比较 非杓形血压组的eGFR、Alb、Hb明显低于杓形血压组，P明显高于杓形血压组，差异存在统计学意义(P<0.05)；而两组间尿蛋白定量、UA、TC、TG、Ca水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 杓形血压组与非杓形血压组一般临床指标比较

2.6杓形血压组与非杓形血压组CRP、PTH、NT-BNP及ET-1水平比较 非杓形血压组的CRP、PTH、ET-1水平显著高于杓形血压组(P<0.05)；而两组间NT-BNP水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 杓形血压组与非杓形血压组CRP、PTH、NT-BNP、ET-1水平比较

2.7BPV与临床指标的单因素相关分析 BPV的发生与P(r=0.299)、CRP(r=0.184)、PTH(r=0.205)、NT-BNP(r=0.286)、ET-1(r=0.194)存在正相关(均P<0.05)，与eGFR(r=-0.324)、Alb(r=-0.228)、Hb(r=-0.337)存在负相关(均P<0.05)。nDRS与eGFR(r=0.378)、Hb(r=0.306)、Alb(r=0.306)存在正相关(均P<0.05)，与P(r=-0.278)、PTH(r=-0.235)、NT-BNP(r=-0.286)、ET-1(r=-0.276)存在负相关(均P<0.05)。nDRD与eGFR(r=0.333)、Hb(r=0.270)存在正相关(均P<0.05)，与P(r=-0.257)、PTH(r=-0.223)、NT-BNP(r=-0.318)、ET-1(r=-0.290)存在负相关(均P<0.05)。

3 讨 论

正常人的血压节律为“两峰二谷”，呈长柄杓形，故称为杓形血压，其特点为自清晨6时左右开始上升，约8～9时达日间第一个高峰，之后逐渐下降至平稳状态，12～14时达日间最低点，之后逐渐升高，至17～18时出现日间第二个高峰，在夜间0～2时达最低点，出现一个夜间低谷，之后血压逐渐回到平稳状态〔5〕。正常人的夜间收缩压或舒张压较日间下降10%～20%，呈杓形波动曲线，若夜间血压下降幅度<10%，称为非杓形血压。杓形血压对适应机体的活动，保护心、脑、肾等重要器官的正常结构及功能有重要作用。

Agarwal等〔6〕研究发现，在CKD患者中血压生理节律消失的现象普遍存在，主要表现为夜间血压下降幅度减低，血压波动节律减弱甚至倒置，呈非杓形血压模式，CKD患者非杓形血压的发生率为50%～80%，且随着肾功能恶化，非杓形血压的发生率逐渐升高。在本研究中发现：(1)在CKD患者中BPV普遍存在，在CKD1期即可发生BPV，随着肾功能的恶化，BPV的发生率逐渐升高，到CKD5期时BPV的发生率最高。(2)随着eGFR下降，nDRS、nDRD逐渐下降，nDRS及(或)nDRD<10%，呈非杓形血压模式，提示随着肾小球滤过率逐渐下降，夜间收缩压及舒张压下降幅度逐渐减小，且以收缩压下降幅度减小明显，尤其在腹膜透析组中，nDRS<0%，呈反杓形血压模式。(3)研究发现，BPV在原发性高血压患者中的发生率约为50%，但是在血压正常的人群中发生率尚不明确〔7〕。本研究结果显示，在CKD患者中，血压正常组及高血压组BPV发生率均较高，提示BPV不仅发生于伴CKD的高血压患者中，亦发生在伴CKD的血压正常的患者中，高血压组BPV的发生率及程度均高于血压正常组。

CKD患者BPV的发生机制尚不明确，目前认为可能与自主神经功能紊乱、肾素-血管紧张素(RAS)系统激活、某些体液因子(如内皮素、利钠肽及缓激肽、褪黑素等)分泌异常等因素有关。本研究主要选取CRP、PTH、NT-BNP、ET-1等临床指标探讨其可能机制。CRP是一种急性时相反应蛋白，由肝脏合成，在机体防御反应、自身免疫性疾病、心血管疾病及肾脏疾病中有着重要作用。CKD患者普遍存在微炎症状态，即使在CKD早期，CRP作为微炎症因子其水平已明显升高。本研究进一步证实了CRP在CKD患者中明显升高，且随着肾功能的恶化，CRP进一步升高。现有研究发现在健康成人及原发性高血压患者中，血浆CRP的水平与BPV存在相关性〔7，8〕，但是在CKD患者中CRP与BPV是否存在相关尚不明确。本研究结果提示，CRP与CKD患者BPV的发生密切相关，随着CRP水平升高，BPV的发生率明显升高，二者呈正相关，CRP可能参与了CKD患者BPV的发生，推测其发生机制可能为CRP作为炎症因子可以损伤血管内皮细胞，影响内皮依赖的血管活性物质的释放及促进血管重构、加重胰岛素抵抗，从而影响正常血压节律〔8〕。

PTH是一种主要由甲状旁腺主细胞合成和分泌的肽类激素，在CKD患者中，血浆PTH水平升高，其主要作用为调节钙磷代谢的平衡；此外，PTH对骨、肾、心肌细胞的应答功能均有作用〔9〕。近年来PTH对血压及心功能的影响已成为研究的热点，Luigi等〔10〕研究发现，PTH升高组非杓形血压的发生率明显高于PTH正常组，Hernandez-del Rey等〔11〕研究也发现，在维持性血液透析患者中，血压节律异常与PTH升高可能存在相关性，但在CKD非透析患者中二者是否存在相关性目前尚不明确。本研究结果提示，P可能参与了BPV的发生，而P作为血管钙化的始动因子〔12〕，同时PTH亦在血管钙化中发挥重要作用，因此推测血管钙化可能是BPV的发生机制之一，尚需进一步的试验证实。另外有研究发现PTH可能通过影响血管平滑肌细胞内钙离子浓度而增加血管收缩、促进血管钙化，同时活化交感神经、激活RAS系统，导致血压节律发生改变，高PTH还可以通过损伤血管内皮功能，引起大动脉的顺应性减弱及左心室肥厚而参与BPV的发生〔13〕。

BNP是一种多肽类神经激素，主要由心室肌细胞合成和分泌，是反映左心室功能的特异性指标。NT-BNP作为BNP前体，具有半衰期长、稳定、易被检测的特点。现有研究已发现，CKD患者血浆BNP水平明显升高，且与左心室重量指数(LVMI)及心功能密切相关，是CKD患者心血管事件的预测因素〔14〕，但是BNP与BPV的相关性仍存在争议。既往曾有研究发现BNP与血压昼夜节律的改变存在相关性，但亦有研究显示在CKD患者中，二者无明显相关性〔15，16〕。本研究提示随着NT-BNP水平升高，BPV的发生率及程度逐渐增高，非杓形血压组中血浆NT-BNP的均值高于杓形血压组，但是差异无统计学意义，考虑可能与两组间样本量相差较大有关。因此，BNP与血压节律异常的相关性尚需大样本的研究进一步证实。有研究认为BNP影响BPV的机制可能为BNP升高时体内容量负荷加重，引起RAS系统激活、心脏结构发生改变，从而使正常血压节律发生变化〔16〕，具体的机制尚需进一步研究。

ET主要由血管内皮细胞产生，是内皮细胞损伤的特异性指标。ET有ET-1、ET-2、ET-3三种异构体，其中以ET-1的生物学作用最强。生理状态下ET的主要作用为利尿，而在病理状态下ET可通过收缩血管、降低肾小球滤过率、促进肾间质纤维化及参与炎症反应等损害肾脏〔17〕。国内外均有研究发现，CKD患者存在内皮细胞损伤，血浆ET水平明显升高，且与eGFR呈负相关〔18〕，本研究亦证实了CKD患者ET的变化特点；但是CKD患者ET与BPV是否存在相关性尚不明确。本研究结果显示，ET-1可能参与了CKD患者BPV的发生及发展，其发生机制可能为ET通过收缩血管及调节交感神经的活性影响血压节律的变化，从而导致BPV的发生〔19〕。此外，研究还发现，Alb、Hb与BPV亦存在相关性，提示营养不良及贫血可能亦参与了BPV的发生，推测其发生机制可能为营养不良、贫血时心脏及血管的结构、功能发生变化，从而影响了正常的血压节律〔20〕。

BPV在CKD患者中普遍存在，主要表现为夜间血压下降幅度减低，血压节律减弱或倒置，呈非杓形血压模式。BPV在CKD早期即可出现，随着肾功能的进展，BPV的发生率逐渐升高，BPV在血压正常的CKD患者中亦有较高的发生率。eGFR、Alb、P、Hb、CRP、PTH、NT-BNP、ET-1均与CKD患者的BPV存在相关性，提示CKD患者发生BPV的机制可能与肾功能的下降、营养不良、贫血、微炎症状态、慢性肾脏病矿物质骨代谢异常、体内钠水潴留及血管内皮功能受损等因素有关。