脑卒中后抑郁患者血清皮质醇、白细胞介素-17、-18的表达

张志强 张 莉

(石河子大学医学院第一附属医院康复心理科，新疆 石河子 832000)

脑卒中后抑郁多发生在脑卒中后的2个月～1年，患者以冷漠、丧失兴趣、睡眠障碍、情绪低落为主要表现，不仅影响脑卒中的康复，还对患者生活质量和神经功能有较多的负性影响。研究认为还可以增加再次脑卒中的风险〔1〕。脑卒中后抑郁病变的形成过程较为隐匿，不易察觉，有些患者存在语言障碍，危险性明显增加〔2〕。血清中相关因子可能在脑卒中患者中表达改变〔3〕。白细胞介素(IL)-17和IL-18是与炎性反应相关的细胞因子，也与脑卒中后抑郁的形成相关〔4，5〕，二者高表达可以促进皮质醇(COR)的生成增多，引起抑郁程度的加重〔6〕。本研究分析脑卒中后抑郁患者血清中COR、IL-17及IL-18的表达特征，探讨其临床意义及相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年1月至2017年6月石河子大学医学院第一附属医院确诊并治疗的脑卒中后抑郁的患者为观察组，共78例，其中男40例，女38例，年龄47～79岁，平均59.7岁。患者均应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)进行评分，分数为9～40分。排除标准：①神经系统肿瘤或神经系统手术史；②严重内科疾病；③近6个月家庭有重大变故。脑卒中后抑郁的初始发病时间为2.0～10.0个月，平均5.1个月。脑卒中后无抑郁(HAMD评分<8分)的患者35例为对照组，其中男19例，女16例，年龄47～74岁，平均58.3岁。选择同期经体检证实无明显器质性疾病和精神疾病的成人血清标本35例为正常对照组，其中男18例，女17例，年龄42～64岁，平均53.1岁。3组常规资料无明显差异。

1.2COR、IL-17及IL-18表达的检测 观察组于确诊后次日清晨抽取空腹静脉血3 ml，对照组于病变的康复期抽取空腹静脉血3 ml。正常对照组常规抽取清晨空腹静脉血3 ml。样本均经2 000 r/min离心10 min后将血清分离出，放在-20℃的冰箱中待检。血清样本均在1个月内集中检测。应用放射免疫法检测COR的表达，应用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测IL-17及IL-18的表达。操作均由同一技师进行，做好质控工作。

1.3统计学方法 采用SAS6.12统计软件进行χ2、t检验、方差分析(SNK法)，线性相关分析。

2 结 果

2.13组COR、IL-17及IL-18表达的比较 观察组COR、IL-17、IL-18表达明显高于对照组和正常对照组(P<0.05)。见表1。

表1 3组COR、IL-17及IL-18表达的比较

2.2COR、IL-17及IL-18的表达在观察组不同临床特征中的比较 观察组中COR、IL-17及IL-18的表达与脑卒中后抑郁发病时间、抑郁程度、脑卒中病变严重程度均密切相关。见表2。

2.3观察组中COR、IL-17及IL-18相关性 IL-17和IL-18的表达呈正相关(r=0.47，P=0.049 0)。其他指标间未见明显相关性(P>0.05)。

表2 COR、IL-17及IL-18表达在观察组不同临床特征中的比较

3 讨 论

脑卒中对机体是强烈的应激事件，能引起脑组织的缺血性损伤，还会在应激后引发情绪及心理的变化，抑郁是脑卒中最常见的并发症〔7〕。其发生时患者常出现生活无法自理、社会功能障碍等。临床上表现为睡眠障碍、情绪低落、不思饮食等，对患者生活质量形成明显的影响，同时可以干扰神经细胞修复〔8〕。目前其发生有反应性机制和原发性内源机制〔9〕。在病变形成及进展时机体中相关细胞因子出现明显改变。虽然脑卒中后抑郁的病因和机制没有得到公认，但是抑郁发生时的炎性因子假说得到了更多学者的认同，主要与神经系统和免疫系统之间存在着密切的关联，认为二者间有相互作用，也有相互调节作用，而细胞因子对神经系统多种神经递质的合成、转运和代谢均起到重要的作用〔10，11〕。IL-17在机体中是由Th17细胞产生的因子，能与上皮细胞和成纤维细胞结合，促进炎性病变的反应〔12〕。研究显示IL-17可以诱导肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化因子(MCP)等相关因子的产生，并对趋化因子的形成有一定影响〔13〕。IL-18在结构上与IL-1具有同源性，常由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟，同时具有连接先天宿主和后天宿主反应的重要作用〔14〕。研究认为IL-18可能在多种临床疾病的病因、机制及病情变化中起重要作用〔15〕。IL-18可以激活其他多种炎性因子，如TNF-α和血小板活性因子等，也有研究认为IL-18可以促进COR合成，参与应激过程〔16〕。COR浓度在一定程度上可以反映应激状态下的相关激素水平，抑郁发生时患者血清中COR表达水平升高，引起促肾上腺皮质激素的释放〔17〕，但是过高的COR也可能抑制促肾上腺皮质激素的水平，同时也能影响肾上腺皮质激素的释放，这些均与脑卒中及脑卒中后抑郁的形成有关〔18〕。

本研究提示COR、IL-17及IL-18三者高表达对脑卒中后抑郁形成有重要促进作用。脑卒中后抑郁形成提示着神经细胞仍有损伤，这不仅与神经细胞的营养状态有关，也涉及下丘脑-垂体-肾上腺素轴等多种信号途径的改变。患者在IL-18升高后，也表现出对神经细胞损伤修复的减弱及功能传递的障碍，这些均与炎性作用有直接关联。当IL-18进入神经系统后，一方面表现出对维持神经细胞内环境有一定的保护作用，另一方面如果反应过度，还能损伤正常细胞的成熟，这种作用需要转化酶和炎性小体的参与，而炎性小体的成熟和活性具有关键性的作用〔19〕。但是炎性小体可以被活性氧等多种因素激活而使功能下降，同时炎性小体也与ILs家族的影响有关，因此IL-18可能更容易通过炎性小体发挥对神经细胞的损伤作用。研究认为IL-18可以在一定程度上改变糖皮质激素及其受体的含量和水平，引起神经元功能和结构发生改变，共同促进抑郁症的形成〔20〕。抑郁的形成与应激可能存在某种关联，因此COR作为应激的因子，在患者血清中表达升高，同时COR的水平在一定程度上可以反映应激状态。抑郁发生时，尤其是抑郁的程度加重时COR水平明显升高，分泌促肾上腺皮质激素明显增加。本文结果提示COR、IL-17、IL-18三者可能是病变严重程度的重要客观指标，对病变进展有一定促进作用，三者也可能是预示脑卒中后抑郁形成的客观指标。本文提示IL-17和IL-18具有正向协同作用，二者作用过程中IL-18可能是上游蛋白，对包括IL-17在内的多种炎性及免疫相关因子进行有效调控。IL-17大量生成后通过以下几个途径损伤神经元：①阻止神经元干细胞向神经元方向分化；②减弱神经细胞的增殖；③减少前体的神经元细胞成熟。这些作用均使神经细胞丧失保护功能，同时也减弱神经细胞的可塑性〔21〕，但是其具体机制有待更多基础实验证实。