中药缓控释制剂技术专利分析

黄大智 赵静

摘要：随着各种现代制剂技术、给药系统技术的发展，中药缓释、控释制剂的专利数量在逐年增加。本文从申请状况、技术结构及申请主体等方面入手，对中药缓控释制剂技术专利数据进行整理和分析，以期为国内相关领域申请人在技术研发、专利布局等方面提供参考。

关键词：中药制剂；缓释；控释；专利

中图分类号：R288 文献标识码：A 文章编号：1003-5168（2018）18-0061-04

Patent Analysis on the Technology of Sustained Release and Controlled Release of Traditional Chinese Medicine

HUANG Dazhi ZHAO Jing

Abstract： With the development of modern preparation technology and drug delivery system technology， the number of patent of sustained-release and controlled-release preparations has been increasing year by year. From the aspects of application status， technology structure and application body， this paper collated and analyzed the patent data of sustained release and controlled release technology of traditional Chinese medicine， in order to provide references of applicants in the domestic related fields in the field of technology research and development， patent layout and so on.

Key words： traditional Chinese medicine； sustained-release； controlled-release； patent

据不完全统计，目前中药剂型有34种，常用的有20余种，中药制剂经典剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等依然占据著绝大部分市场份额[1]。相比之下，中药缓释、控释制剂技术起步较晚，其理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，有效成分繁多、含量较低、疗效评价极为困难等诸多因素严重制约着该剂型的发展[2]。但近年来，随着各种现代制剂技术、给药系统技术的发展，中药缓释、控释制剂技术的研究报道及专利数量在逐年增加，研究的广度和深度显著增强。同时，以脂质体、微囊等为代表的中药产品层出不穷，在提升中药口感、增强稳定性、达到缓释和控释以及靶向治疗等特殊目的方面取得了较大的进展[3]。目前，对于中药缓释、控释制剂研究的品种，其原料类型主要分为：中药有效成分，如灯盏花素缓释胶囊、青藤碱缓释片、苦参碱缓释微丸；中药有效部位，如雷公藤缓释胶囊、总丹酚酸胃内滞留缓释片、绞股蓝总皂苷缓释微球；组方类型多为单方，也涉及一些复方或经方，如左金缓释胶囊、冠心苏合缓释微丸、麝香保心pH依赖型缓释微丸等。

本文以数据库“万象云”为专利数据源，以中药缓释、控释制剂技术相关专利数据为分析基础，对申请状况、技术结构及申请主体等方面进行分析，时间限定为1996年1月1日至2016年12月31日，以分类号A61K35及A61K36结合中英文关键词的限定方法作为检索策略，最终检索获得专利3 060件，其中中国专利申请2 187件，国外专利申请873件。

1 发明专利申请/授权趋势分析

1996—2016年，中药缓释、控释制剂专利的申请量及授权量随时间的分布如图1所示。专利从申请到公开存在一定的延迟，一般为一两年，因此，2016年的申请量及2014年的授权量数据不具有参考价值。

从图1可以看出，涉及中药缓释、控释制剂新技术的专利申请量1996—2005年呈现不断上升的趋势；2006—2011年申请量虽然有所波动，但总体保持平稳趋势；2012—2016年申请量急速增长，迎来第二次申请量高峰。另外，专利授权量与申请量趋势基本保持一致，总体呈现逐渐上升的趋势。

1996—2005年，中药缓释、控释制剂技术创新从萌芽期逐渐走向活跃期。这一时期，随着社会的发展和科技的进步，中药传统剂型的应用已不能满足临床需求，在借鉴西药新剂型的基础上，结合中药自身的特点不断研究适应于自身的新剂型及给药途径成了研究热点。随着研究的不断深入，中药领域各种创新剂型及给药系统逐渐趋于成熟，市场及临床需求也逐渐趋于饱和，研究发展进入了瓶颈期。2006—2011年，中药缓释、控释制剂的技术创新处于平台期。进入2011年之后，中国国家政策开始大力扶持中医药，国务院首次发布了《关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，国家中医药管理局也发布了《中医药标准化中长期发展规划纲要（2011—2020年）》，在此期间，中国国内中药领域剂型及给药系统的技术创新活力迎来了第二个快速发展的春天。

2 技术结构分析

缓释、控释制剂有多种不同的分类标准，可以按照给药途径、制剂形式、制备工艺、释药机理等分类。同时，中药药物剂型新技术中所涉及的几种热点技术，如环糊精包合技术、固体分散技术、微囊与微球制备技术、脂质体制备技术等，均可使药物具有缓释、控释及靶向作用的特点，结合现有技术[1-3]中对中药缓释、控释制剂的分类记载，以及所检索到的相关专利信息，现综合中药缓释、控释制剂新技术类别及其对应的中药原料类型，对中药缓释、控释制剂技术进行分析。

中药缓释、控释制剂的热点研究技术中，微囊/微球、亚微乳/纳米乳、微丸、脂质体4项制剂技术拥有的专利申请数量最多，分别为400件、300件、260件、240件，占据了热点研究技术的前4位。除此之外，涉及纳米粒、包合物、固体分散体等技术的专利申请量分别为135件、150件、80件。

图2展示了国内外不同制剂技术所对应的不同中药原料的专利申请状况。首先，以中药单一有效成分为原料的专利申请中，微囊/微球制剂技术、脂质体制剂技术、纳米粒制剂技术申请量位居前3，分别为37件、29件、19件，而微丸制剂技术申请量较少，仅有2件。另外，相比以中药单一有效部位及中药复方/经方作为原料而言，以中药单一有效成分作为原料的专利申请较少。同时，就中药原料类别而言，在不同制剂技术中，以单一有效成分作为原料的国外申请所占比例相对较大，如纳米粒技术、脂质体技术、固体分散体技术等，其中纳米粒技术领域的国外申请量就超过了国内。可见，虽然数量不多，但相比选择其他原料而言，选择以中药单一有效成分作为原料制备缓控释制剂是国外的研究热点。

其次，相比以中药单一有效成分或中药复方/经方而言，以中药单一有效部位为原料的专利申请数量最多，其中亚微乳/纳米乳、微囊/微球、脂质体制、微丸制剂技术的申请量位居前3（脂质体制剂技术与微丸制剂技术并列第三），分别为208件、159件、141件。涉及排名前3的微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体制剂技术以及涉及固体分散体制剂技术的专利申请，国外申请占总量的比例均在10%～20%。另外，涉及微丸及包合物制剂技术的国外专利申请均仅有1件，而涉及纳米粒制剂技术的国外专利申请相比其他制剂技术领域而言，在同技术领域所占比重更大，为58%。由此可见，涉及以中药单一有效部位作为原料的制剂技术的专利申请中，国内专利申请主要以亚微乳/纳米乳、微丸、微囊/微球居多，而国外专利申请主要以纳米粒、脂质体、微囊/微球居多。

最后，以中药复方/经方为原料的专利申请中，微丸、微囊/微球、亚微乳/纳米乳制剂技术申请量位居前3，分别为100件、83件、77件，其中绝大多数均为国内申请。可见，该结果可能与中药复方/经方自身的特点有关，中药复方/经方是在中医理论的指导下进行遣方用药所产生的结果，虽然部分现代中药组方或成药的组方原理并不完全遵循中医理论，但占据中成药市场的主要产品仍然是经方或在中医理论指导下的复方。就国内申请而言，多数以中药复方/经方为原料的专利申请，其制剂技术集中于微丸、微囊/微球、亚微乳/纳米乳制剂技术。相比之下，运用固体分散体、包合物、脂质体等制剂技术的专利申请数量较少。

3 中药缓控释制剂新技术专利申请主体分析

3.1 申请人/专利权人排名

如图3所示，专利申请量排名前5的申请人均没有申请被授予专利权；同时，部分院校如广东药学院、中国药科大学、上海医药工业研究院等，专利授权率均相对较高，均在70%以上。在排名前20的申请人中，天津天士力制药股份有限公司是授权率最高的企业申请人。可见，中药缓释、控释制剂新技术申请量排名前20的申请人中，授权率较高的申请人多以院校及科研机构为主。

如图4所示，排名前20位的专利权人中，专利有效率较高的企业专利权人有北京北大维信生物科技有限公司、天津天士力制药股份有限公司、雅安三九药业有限公司等，其授权专利均未失效；相反，部分院校及科研機构专利有效率相比较低，如西北农林科技大学、中国药科大学、成都中医药大学等，其专利有效率均未达到30%。可见，中药缓释、控释制剂领域院校科研成果转化率不高，有效专利多数集中在企业手中。

3.2 重点申请人技术结构分析

雅安三九药业有限公司与天士力一样，大部分申请均以中药复方/经方为原料药，其所涉及的制剂主要为微囊/微球、微丸及其他类型的缓控释制剂（如骨架片、胃滞留缓释片、包衣片等），均为相对比较成熟新制剂技术。三九药业的多数专利，均涉及其重点产品“参附注射液”组方的剂型改进，其在亚微乳/纳米乳、脂质体、纳米粒、包合物等热点研究技术领域均没有相应的专利布局，相应的制剂技术也少有将中药单一有效成分和单一有效部位作为原料药。

Knu Industry Cooperation Found（庆北大学工业合作基金会）与天士力和三九制药等企业相反，其多数专利申请所涉及的制剂技术主要为纳米粒及固体分散体制剂技术，并主要以中药单一有效部位为原料，如黄连、麻黄、绿茶、人参等中药原料的提取部位；其中药复方/经方为原料的申请仅仅限于纳米粒技术，并占较少比例。另外，庆北大学工业合作基金会在微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体等制剂技术领域均没有专利布局。Krolevets Aleksandr Aleksandrovich为俄罗斯学者，与前述其他申请人不同的是，其申请的专利中没有以中药复方/经方为原料的制剂，主要侧重于以中药单一有效成分及单一有效部位为原料的微囊/微球、纳米粒制剂技术。其中，以中药单一有效部位的申请所占比例较大，主要涉及迷迭香、人参、木兰藤、绿茶等中药提取物；以中药单一有效成分的申请不多，主要涉及海藻酸钠、甜菜碱等化合物。

沈阳药科大学相比前面3位申请人而言，其所涉及的中药缓控释制剂专利申请无论在制剂技术还是原料使用方面均比较全面，其在制剂技术方面涉及微球/微囊、亚微乳/纳米乳、脂质体及其他缓控释制剂技术（如骨架片、渗透泵片、缓控释包衣片等），在原料使用上涉及中药单一有效成分、单一有效部位及复方/经方；其中以中药复方/经方为原料药的制剂技术分布于亚微乳/纳米乳及其他缓控释技术，主要涉及知名中成药“精制冠心片”及“精制冠心颗粒”“复方丹参片”“附子理中丸”等组方的剂型改善；以中药单一有效部位为原料的制剂技术主要为微囊/微球、微乳/纳米乳、脂质体及其他类型缓控释制剂技术，其中申请量较大的集中于微囊/微球、微乳/纳米乳制剂技术，涉及多种热门中药提取物，如鸦胆子、银杏叶、莪术等；以中药单一有效成分作为原料的制剂技术相对较少，分布于微囊/微球、亚微乳/纳米乳、脂质体及其他缓控释制剂技术领域，同技术领域中所占比例也不大，涉及银杏叶内酯、叶黄素酯、灯盏花素等化合物。值得注意的是，5位重点申请人中，沈阳药科大学是唯一在脂质体制剂领域有专利申请的申请人，其专利数量不多，主要涉及莪术油、灯盏花素。其中，以邓英杰为项目负责人的国家自然科学基金资助项目（30271548及30672555）涉及灯盏花素脂质体的相关研究，以李铁福为项目负责人的辽宁省教育厅基金资助项目（20060869）涉及莪术油脂质体的相关研究。

4 结语

目前，中药缓控释制剂技术仍属于研究热点，由于领域的特殊性，绝大多数的专利申请来自于中国，在目前促进和扶持中医药发展的政策驱动下，涉及中药缓控释制剂新技术的专利申请将会不断增加。从总体上看，涉及中药缓控释制剂新技术的专利申请中，专利质量及技术先进性较高的申请人以大学和科研机构居多，然而这些申请人的专利有效率及市场转化率均不高。另外，相比国内而言，国外申请人的研究方面主要侧重于中药/药材/植物的有效部位或有效成分，即便是涉及复方的申请，原料药的组成仍然属于单独提取的中药有效部位。除此之外，相比其他类型而言，以中药复方/经方为基础的中药缓控释制剂新技术领域仍具有研究和挖掘的空间。

参考文献：

[1] 薛红.浅谈我国中药制剂的研究进展[J].中医中药，2011（6）：322.

[2] 陈立兵，葛卫红，张继稳.我国中药缓控释制剂的研究状态分析[J].世界科学技术：中医药现代化，2007（5）：83-90.

[3] 魏元锋，张宁，冯怡，等.中药缓控释给药系统发展的问题与对策[J].中草药，2009（5）：822-825.