基于中医传承辅助系统治疗桥本甲状腺炎的组方规律

摘要 目的：分析基于中医传承辅助系统治疗桥本甲状腺炎方剂的组方规律。方法：收集中国期刊全文数据库（CNKI）中中医药治疗桥本甲状腺炎的文献，将方剂信息录入中医传承辅助平台（V2.5）进行数据处理，对筛选出治疗桥本甲状腺炎的方剂进行组方规律分析。结果：筛选出符合要求的232首治疗桥本甲状腺炎的处方，得到了方剂中药物的证候分析、归经、应用频次、药物之间的关联规则，演化得到用于新方聚类的核心组合22个，新处方11个。结论：利用中医传承辅助系统分析并阐明了治疗桥本甲状腺炎的组方规律，为中医药治疗桥本甲状腺炎的临床应用和新药研发提供参考依据。

关键词 中医传承辅助平台；桥本甲状腺炎；中医药；数据挖掘；组方规律

Abstract Objective：To explore the composing principles of prescriptions for hashimoto thyroiditis （HT） by using traditional Chinese medicine （TCM） Inheritance System. Methods：The literature on TCM prescriptions for HT in CNKI were collected， then the data were entered into the TCM inheritance system， which was used to analyze the composing principles of the prescriptions for HT. Results：The syndrome distribution rules and composing principles were screened based on the analysis of 232 prescriptions by using TCM inheritance system. The frequency of herbs was analyzed. Twenty-two core combinations and eleven new prescriptions were explored form the database. Conclusion：The complex composing rules of the prescriptions for HT collected in CNKI have been clarified by TCM inheritance system. The TCM inheritance system provides a reference for the clinical treatment of TCM and development for HT.

Key Words TCM inheritance platform； Hashimoto thyroiditis； Traditional Chinese medicine； Data mining； Composition principles

中圖分类号：R289.1；R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.060

桥本甲状腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT），又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，也是原发性甲状腺功能减退（甲减）最常见的原因[1]。近年来，随着人们生活方式、饮食结构的改变，以及甲状腺功能和彩超等检测手段的普及，其发病率呈逐年上升趋势，其中以女性高发，男女比例为1∶4～10[2]。随着HT合并不孕、流产、肿瘤等的报道，其严重性日益受到关注[3-5]。本病起病隐匿、进展缓慢、病程较长，临床多表现为甲状腺弥散性肿大，可有轻度压痛、颈部紧束感等，部分患者可出现甲状腺功能亢进（甲亢）的毒性表现，逐渐因甲状腺滤泡被浸润的淋巴细胞破坏而形成甲减[6]。本病早期没有明显的临床症状，甲状腺功能检测仅表现为血清甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体滴度升高。由于HT常合并其他甲状腺疾病，临床表现复杂，误诊漏诊率较高[7]。目前，西医治疗本病多采取甲状腺激素替代疗法、免疫疗法、手术治疗等，疗效肯定，但不良反应多，且易反复。临床上对于大多数慢性发病、甲状腺功能尚属正常的患者，干预手段仍有限[8]。中医药治疗HT在改善临床症状、降低抗体及调节免疫、延缓病情等方面具有明显的优势[9]。为了更好总结和传承中医药辨治本病的处方用药规律，本研究运用中医传承辅助系统，对中国期刊全文数据库（CNKI）收载的治疗HT的用药规律进行统计分析，提取出用药关联规则，并发掘出新处方，为临床治疗HT提供新的思路和治疗策略。

1 资料与方法

1.1 文献来源 本研究以CNKI中收录的中医药或中西医结合治疗HT的处方。

1.2 检索策略 进入CNKI中国期刊“高级检索”页面，点击“专业检索”，以关键词“中医药”“中药”“中西医结合”“桥本氏甲状腺炎”“桥本甲状腺炎”“桥本病”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”为检索词，检索期限不限。

1.3 纳入标准 选择中医和中西医结合临床辨证治疗HT的相关文献，包含中医药治疗HT的临床研究、专家经验介绍等文献。

1.4 排除标准 1）基础实验研究；2）综述类文献；3）重复出现的方剂；4）单味中药研究或方剂用药不明确者。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 经过专业检索共搜索出17 002篇文献，经过题目筛查共选出202篇文献，又依据上述纳排标准，经过仔细阅读原文后，从中筛选出符合条件的方剂共232首。将所筛选的方剂由专人录入到“中医传承辅助平台”V2.5软件（由中国中医科学院中药研究所杨洪军研究员提供），录入完成后，再由双人对录入数据源进行核对，以确定数据的准确性和数据挖掘结果的可靠性，由此建立关于治疗HT的方剂数据库。

1.5.2 数据库的规范 在建立数据库时，参考《中国药典》（2010年版）中药名称，对所涉及中药进行统一规范。如鹿角胶、鹿角片、鹿角霜统一为鹿角；姜半夏、法半夏、制半夏等作半夏输入；淫羊藿、双花、北沙参、煅牡蛎等分别统一作淫羊藿、金银花、沙参、牡蛎录入。

1.6 数据分析 运用“中医传承辅助系统”软件，首先采用“统计报表”模块进行方剂统计。第一步，在“西医疾病”栏中输入“桥本甲状腺炎”查询，对搜索到的232首方剂进行“基本信息统计”，可以对HT的证候分布、归经进行分析，分别对结果导出Excel中；第二步，在“西医疾病”栏中分别输入“桥本病甲亢”和“桥本病甲减”查询，分别再次进行证候分布统计。其次，对“数据分析”模块中的“方剂分析”进行组方规律分析。第一步，提取数据源，在“西医疾病”项中输入“桥本甲状腺炎”，提取出治疗HT的全部方剂232首。第二步：进行药物使用“频次统计”，对每味中药在所有方剂中出现的次数进行排序，并导出Excel文件中。第三步，选择“组方规律”分析，设置“支持度”为42，“置信度”为0.75，将药物组合频次结果导出Excel文件中。经进一步选择“用药模式”和“规则分析”，得到药物组合用药规律及常用中药的网络化展示。第四步，选择“新方分析”，应用聚类分析，设置“相关度”为8和“惩罚度”为4，然后点击“提取组合”后，发现新方组合，并进行网络展示。

2 结果

2.1 统计报表分析 共收集中医药治疗HT方剂232条，共包含中药212味中药，进行“基本信息统计”，得到治疗HT的证候分布和归经。见图1和图2。其中，所纳入方剂明确注明治疗HT甲减的包含82条，治疗HT甲亢的包含33条，再次分别进行证候分别统计，结果见图3和图4。

2.2 用药频次 对所收集到的治疗HT的232首处方进行“频次统计”，得到治疗HT药物使用频次排序，其中用药频次在25次以上的药物有33味。见表1。

2.3 基于关联规则的治疗HT方剂组方规律分析 设定“支持度”为42（参数为18%），“置信度”为0.75，选择“用药模式”得出用药模式包含13味中药，高频药对51个。见表2。并分析此13味中药的关联情况进行网络化展示。见图5。选择“规则分析”，分析药物组合的规则分析。见表3。

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律分析 以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，选择相关系数为8，惩罚系数为4，通过无监督的熵层次聚类算法，提取用于新方聚类的核心组合22个。见表4。进一步聚类后得到11个新处方。见表5。利用软件“网络展示”功能，直观展示新方药物网络图。见图6。

3 讨论

中医古籍文献中对本病病名没有明确记载，按照病症研究将其归属于“瘿病”范畴。临床上又根据疾病的证候表现与病机转化特点而命名为不同的病名，如“瘿病”“瘿气”[10]“肉瘿”“瘿痛”[11]“瘿劳”“瘿结”[12]等，其发病与情志内伤、体质因素、饮食及水土失宜等相关，正如《济生方·瘿瘤论治》中所论：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤”。患者由于长期忧思抑郁或恼怒气结，使肝气失于调达，气机郁滞，肝郁化火；或饮食失调，脾失健运，津液输布失调，湿聚成痰；气血运行失常，导致气滞血瘀，痰瘀互结于颈前而发病[13-14]。本病初起证候以实证为主，日久由实致虚，病机可随正邪盛衰而相互转化[15]。HT病程较长，临床症状复杂多变，故根据其发展过程辨病与辨证相结合，多采用分阶段辨证论治[16-17]，早期以肝郁气滞，气郁痰阻为主，治以理气化痰法；或可出现一过性甲亢，以肝郁为主，肝郁化火伤阴，治以清肝泻火、益气养阴；随之，肝旺克脾，以脾虚为主，脾失健运，痰湿内生，治宜疏肝健脾、行气化痰法；病至后期，脾肾气虚，甚则脾肾阳虚，水湿不化，湿浊内停者，给予益气温阳、健脾补肾[18]。

从药物频次分析可见，治疗HT的药物前10位用药为黄芪、夏枯草、甘草、柴胡、白术、浙贝母、茯苓、当归、白芍、党参，以健脾疏肝、化痰消瘿为治疗大法。其中，黄芪健脾益气、扶正祛邪，使脾气健运，益气血生化之源。现代药理研究表明，黄芪的主要成分皂苷、多糖、黄酮类物质，具有调节机体免疫功能和抗炎的作用[19]；党参、白术、茯苓和甘草为四君子汤方以益气健脾为要，体现出本病的病机以正气亏虚为本，当以顾护中焦脾胃为先[20]；夏枯草，性寒味苦、辛，入肝经，《神农本草经》言其“主寒热”“散瘿结气”，而《本草图解》曰：“夏枯草苦辛微寒，独入厥阴，消瘰疬，散结气，止目珠痛。此草补养厥阴血脉，又能疏通结气，目痛瘰疬，皆系肝证，故建神功”。现代研究显示，夏枯草对早期炎性反应具有显著的抑制效应，不但可以缩小甲状腺肿大，且有助于降低HT患者抗体滴度[21-23]；浙贝母，性味苦寒，如《本草正义》所云：“象贝母，味苦而性寒，然含有辛散之气，故能除热，能泄降，又能散结”。主郁气痰核等证，善开郁结，故与夏枯草配伍用以化痰散结消肿[24]。肝之气机疏泄失常，又肝体阴而用阳，故以柴胡疏肝，与白芍、当归以养血柔肝，用于治疗肝郁血虚证。由此可见，以上10味药物针对HT的基本病机特点，正邪兼顾，均为临床辨治HT的常用药物。

通过关联规则对收集的处方進行挖掘分析，常用的核心药对有白术和茯苓、夏枯草和黄芪、柴胡和夏枯草、浙贝母和夏枯草、半夏等，包含了13味中药。从核心药对可见，常用药物的配伍用药多具有健脾疏肝、行气化痰之功效。如白术与茯苓均为健脾化湿之药，白术味甘以健脾补中，苦温兼以燥湿；茯苓味甘淡，以健脾渗湿为要，两者一燥一渗，运利结合，水湿除而痰得以化。夏枯草清肝泻火、开郁散结；浙贝母宣肺化痰、清火散结，两者配伍应用，达清热消肿、散结开郁之效，用于治疗瘿瘤之气郁痰结所致者。根据“无痰不成块”，针对HT的病理因素之一“痰凝”，夏枯草又分别与黄芪、柴胡伍用，以益气、理气化痰法，体现治痰先理气，气顺则痰消之意。对于痰核之顽疾，半夏长于化痰破坚、消肿散结，夏枯草又能清泄郁火，两者合用具有清热化痰散结的作用，契合以甲状腺肿大的病机[25]，如《医学秘旨》谓：“盖半夏得阴而生，夏枯草得阳而长，是阴阳配合之妙也”。可见祛痰法贯穿于疾病治疗的始终[26]。