博士伦公司角膜接触镜护理液专利技术综述

刘昱 李瑞臻

摘要：角膜接触镜护理液专用于角膜接触镜护理，具有清洁、消毒、冲洗和保存镜片功能，能够物理缓解角膜接触镜引起的眼部不适。本文从专利申请热点和典型专利角度出发，选择在角膜接触镜护理液领域具有领先研发优势的博士伦公司作为研究对象，对这一领域当前的发展情况以及未来发展趋势进行梳理、介绍和分析。

关键词：博士伦；角膜接触镜；护理液

中图分类号：R778.3 文献标识码：A 文章编号：1003-5168（2018）18-0055-03

Overview of Contact Lens Care Solution Developed in Bausch Lomb

LIU Yu LI Ruizhen

Abstract： Contact lens care solution is exclusively used to care contact lens， has functions of cleaning ，disinfecting，washing and preserving lenses， can physically relieve eye discomfort. This paper reviewed the patent application in the field of contact lens care solution， developed in Bausch Lomb who has a leading research and development advantage in this area， used key words and international patent classification ，then analyzed the current situation and future development trend of contact lens care solution.

Key words： Bausch Lomb； contact lens； care solution

1 概述

1.1 角膜接触镜护理技术的发展

角膜接触镜（Contact Lens），即隐形眼镜，是根据人眼角膜的形态制成、直接附着在角膜表面的泪液层上，并且能与人眼生理相容，从而达到矫正视力、美容、治疗等目的的一种特殊类型镜片[1-2]。

健康的人体通过眼睑、睫毛和泪液使眼睛免受致病微生物的侵害，但是在佩戴角膜接触镜的过程中，由于会与角膜直接接触，如果没有彻底杀菌，就会大大增加感染眼部疾病的概率。早期的护理系统过程繁杂，角膜接触镜消毒灭菌技术通常是利用热辐射、紫外辐射等物理方法，或多工序的清洁、去蛋白、消毒、中和的处理过程，但是物理方法不够便捷，过氧化氢等简单的化学防腐剂会刺激眼睛。在20世纪80年代至90年代，多功能护理液技术得到较好的发展，各公司纷纷致力于对护理液安全性、温和性、湿润性、灭菌效果等各方面性能改进的研究，多功能护理液成为角膜接触镜最主要的消毒灭菌手段。

理想的多功能角膜接触镜护理液应当具备以下特征：

（1）杀菌性好，能强效杀灭致病微生物。适合的杀菌性能是衡量护理液优劣的最基本条件，盲目提高杀菌性能会带来眼部的刺激和不适，而杀菌性能不足则会导致消毒不彻底。

（2）良好的清洁性，能有效去除镜片沉积物。角膜接触镜的沉积物是指沉积在镜片表面及其基质内的蛋白质、脂质、钙盐、微生物和色素等。接触镜从接触角膜的那一刻起，就会有沉积物不断沉积在镜片上，从而导致视力模糊、佩戴不适，引发一系列的并发症。护理液应当具有良好的去除蛋白质、有机物、污物的功能。

（3）持久的湿润性。在护理液中加入一些润滑成分或保湿因子能够提高湿润性和佩戴舒适感，但这种成分并非越多越好，因为过于黏稠的护理液不但会影响护理液的冲洗能力，而且会降低清洁效果。

（4）毒性小，对眼部刺激輕微。护理液需要与泪液的主要成分相一致，确保具有相近的盐分、pH值等，以避免对眼睛造成刺激。

1.2 研究目的

在角膜接触镜护理液这一领域，欧美公司占据了市场的主要份额。以该领域的专利申请量为例，前四名的公司博士伦、爱尔建、强生和爱尔康均为美国企业，第五名诺华为瑞士公司，第六名视康为诺华子公司，第七、八名美尼康、施乐辉分别为日本、英国企业。究其原因，首先角膜接触镜消毒灭菌技术的发展依托于角膜接触镜技术，欧美国家，特别是美国，一直在角膜接触镜领域处于全球领先水平，因势利导，以护理液为主的研发和专利申请也占据主导地位。其次，这一领域申请人的国别分布，以护理液为主的研发、生产过程同医药化工产业相近，美国、瑞士、日本、英国、德国等传统医药行业强国的科研环境、人才队伍、生产经验等因素为角膜接触镜消毒灭菌技术的发展提供了优渥的土壤。

博士伦公司目前年度营业额近20亿美元，产品销往全球100余个国家，在接触镜消毒灭菌护理液的自主研发方面全球领先，对该公司这一领域发展进程的分析能够反映这一领域整体的技术发展趋势和现状。以下将从专利角度，对该公司在这一领域的技术发展脉络和研发热点进行梳理、介绍和分析。

2 博士伦公司角膜接触镜护理液专利技术综述

2.1 博士伦公司角膜接触镜护理液专利申请总体情况

分析1980—2016年博士伦公司在角膜接触镜护理液领域的申请量可知：1980—1996年，年申请量较少，在1～3件范围内波动；1997—2014年，虽然也存在低谷，但是整体上申请量较大，平均年申请量10余件，是其核心技术的发展时期。1997—2004年博士伦公司的主要技术目标国涵盖美国、日本、加拿大、澳大利亚、中国等。

2.2 博士伦公司角膜接触镜护理液领域研发脉络与热点分析

在技术发展脉络方面，20世纪80年代博士伦公司仅针对灭菌性能进行研究；20世纪90年代针对清洁、去蛋白功能进行研究；在2000—2009年这一时期，灭菌性能和清洁性能的研发日趋完善，专利申请趋向于多元化，更多新组合物的尝试应用使得研发在湿润性、免揉搓和舒适度等方面均取得了质的提升；2010年以来，是技术的成熟期，专利申请量呈现下降趋势，研发方向转变为更具针对性的眼部疾病辅助治疗。

2.2.1 1980—1989年。在这一时期的研发，方向较为单一，主要为抗菌性能的提升。

双胍类抗菌成分。US19810242964A涉及接触镜清洁消毒液，由下列成分组成：质量比为0.005%～0.01%的双氯苯双胍己烷，质量比为0.035%的两性表活（I），质量比为0.002%～15%的非离子表活，HLB 12.4～18.8（I）。以及US19830566833A涉及双胍类接触镜保存消毒液、US19840680450涉及由聚六甲撑双胍和缓冲液组成的保存组合物。此类专利，系统性地提出了双胍类化合物或聚合物作为抗菌成分所能达到的广谱效果，成为后期护理液发展过程中最重要的抗菌成分。

此外，US19820418351A涉及二甲基二烯丙基氯化铵均聚物，AU7741981D涉及戊二醛消毒溶液，此类专利旨在拓展灭菌成分，但是这两种成分在之后的技术发展中均被淘汰。

2.2.2 1990—1999年。这一时期的申请量较上一时期有所提升。主要改进方向是清洁性和免揉搓功能。

（1）清洁性：US19970846403A涉及抑制蛋白在睑内镜片上沉积的组合物和方法，提供一种抑制蛋白沉积物在睑内镜片上形成的睑内镜片水溶液，其中的多季铵离子聚合物表现出优良的蛋白结合抑制作用并可满足细胞毒性测试方法的安全标准。US19970796400A涉及处理接触镜的组合物，利用生化酶除蛋白，短脂肪链的吡咯烷酮溶解蛋白质且便于在水中的分散。WO1996US08055涉及接触镜清洁方法，利用磺酸盐聚合物快速除蛋白。

（2）免揉搓：US19980190509A涉及利用季化羟乙基纤维素和聚合双胍对角膜接触镜片进行消毒。WO1998US23818涉及用二（双）胍和聚合双胍对接触镜片进行消毒。

2.2.3 2000—2009年。从总体申请量方面来说，这一时期较上一时期取得了突出的进展。研发方向呈现多元化态势，比较有代表性的热点方向是舒适度的提升。

（1）舒适度的提升——抑制接触镜吸附阳离子

US2004258558A1涉及防止生物材料摄入防腐剂。抑制接触镜吸附阳离子，质量分数为1×10-7～2×10-5的双胍抗微生物剂；质量比为0.05%～2.5%的缓冲剂，选自硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、氨基三丁醇以及它们的混合物；质量比为0.01%～15%的表面活性剂；一种或多种张力调节剂，其浓度足以提供200～400mOsm/kg的溶液重量克分子渗透濃度；质量比为0.01%～10%的阳离子多糖。

US20020198819A涉及一种用于包装接触镜片的新型改良溶液和涉及用该溶液处理接触镜片以提高镜片在佩戴时的舒适性的方法。包装溶液中包含某些含有聚氧化烯共聚物和具有4 000～30 000分子量的非离子型表面活性剂。此类表面活性剂在延长的时间期间内保留在未使用过的镜片的表面上，产生了能在眼中持久的表面改性，从而提高舒适性能。

（2）多元化发展

例如，US20010916455A，US2001000932356提供含有环糊精的护理液以分别达到防止护理液与聚乙烯包装材料和水凝胶结合的技术效果。

2.2.4 现状：2010年至今。这一时期的申请量较上一时期呈现断层式的减少，分析原因，一方面是由于该技术的发展日趋完善，另一方面推测与博士伦公司内部结构整改、体制变化导致的经营方向、科研方向变化有关。在这一时期的研发，比较有代表性的热点方向是辅助疾病治疗。

（1）针对干眼症——天然蜡衍生物的应用：CN105188779A涉及式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物和眼用组合物以及包含所述式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物的隐形眼镜护理溶液，其中R是—H，—CH3，—C2H5，—OH及—CH2OH；m是2，3，4，5或6；若m是2或3，则n是8至110的整数，并且若m是4，5或6，则n是6至60的整数。优选的天然蜡是蜂蜡、羊毛脂、荷荷巴或者PEG化的羊毛脂或荷荷巴。还涉及治疗患有干眼症的患者的方法，该方法包括指示患者施用一或多滴的包含式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物的眼用组合物的滴眼剂。衍生的氮/胺天然蜡的组合（特别是与透明质酸或羟丙基瓜尔胶的组合）可用于稳定泪液膜的脂质的薄层，从而最小化水分从眼表面的蒸发损失。与之相似的，CN104136005A涉及含有烷氧基化天然蜡的眼科组合物，其包含质量比为0.005%～2.0%的选自烷氧基化羊毛脂和烷氧基化荷荷巴油的烷氧基化天然蜡。该组合物同样能够在护理接触镜的同时达到治疗干眼症的技术效果。

（2）针对角膜上皮损伤：角膜上皮是眼内外之间的屏障，出现上皮功能障碍是由于肌动蛋白丝裂解及紧密连接蛋白（如ZO-1、封闭蛋白occludin及ZO-2）的分解造成的，会导致眼部刺激和感染。

US2010178317A1涉及一种对角膜上皮有益的多功能镜片保养液（MPS A），其包括质量比为0.005%～1%的阴离子生物聚合物，以及选自质量分数为5×10-7～2×10-6的聚六亚甲基双胍、质量分数为5×10-7～3×10-6的聚四级铵-1、质量分数为1×10-6～4×10-6的阿立西定（alexidine）及其任意混合物组成的抗微生物组分。共聚焦激光扫描显微成像中不同浓度下，MPSA与市售的MPSB、MPSC、MPSD、MPSE分别作用于角膜上皮细胞后的对比，箭头表示对细胞间连接的破坏作用。本申请所述MPSA不会破坏角膜屏障功能。

3 结论

通过上述分析可见，目前角膜接触镜消毒灭菌领域在最基本的杀菌性、清洁性、湿润性和低刺激性方面的研究已经取得了巨大的进展，基本能够满足市售护理液和使用人群的需求，能为用户提供安全、舒适的使用感受。当前，新的发展热点可能集中于对“多功能”的进一步拓展，例如更具有针对性地预防治疗干眼症、角膜上皮损伤等眼部疾病。

事实上，角膜接触镜消毒灭菌护理产品并不是严格意义上的处方或非处方药品，其最初仅仅是一种贮存隐形眼镜的介质。然而，随着角膜接触镜整体技术的发展变革，人们对生活质量要求的提高和对眼部疾病的重视程度的提升，对角膜接触镜消毒灭菌护理产品的研发提出了更高的要求，其预估的发展方向渐渐趋向于层层严格把关的药品研发过程。特别是几次重大的相关产品召回事件过后，该技术的发展必须也必然将“安全”二字作为发展过程中的一种长鸣的警示。技术的革新、功能的开发固然重要，而在取得革新的过程中，对使用安全性的效果验证必不可少，且值得放在更加重要的位置。

参考文献：

[1] GB 19192—2003隐形眼镜护理液卫生要求[S].北京：中国标准出版社，2003：2.

[2] 王育良，李凯.眼视光学[M].北京：人民军医出版社，2008.