激光散射法测定原料药格列喹酮粒度

麻荣丽

摘 要：目的：建立测定原料药格列喹酮的粒度及其分布的方法。方法：采用Malvern Mastersizer 2000激光粒度分析儀、Hydro 2000 MU 湿法进样器，对原料药格列喹酮的粒度进行分析及方法学考察，泵速为1400r/min，遮光比为5%～15%，背景与样品的扫描时间为5s，样品折射率为1.624，样品吸光率为0.01。结果：方法学考察结果d（0.5）的RSD均<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%；4批原料药格列喹酮的d（0.1）均<5um，d（0.5）均<10um，d（0.9）均<20um。结论：该方法简便、准确、重复性好，适用于原料药格列喹酮的粒度测定。

格列喹酮系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。口服本品2～2.5小时后达最高血药浓度，很快即被完全吸收。血浆半衰期为1.5小时，代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。格列喹酮因95%从肝脏代谢，目前成为治疗2型糖尿病合并肾病的首选磺脲类药物，具有较好的降糖作用，低血糖发生率低，使用安全[1] 。本研究经过一系列探索，建立以光散射法测定原料药格列喹酮粒度的方法，结果表明该方法操作简便、准确、快速、适用于药品生产中原料药粒度分布的测定。

一、材料

Malvern Mastersizer 2000 激光粒度分析仪、Hydro 2000 MU 湿法进样器（英国Marvern 公司）；XP205 分析天平（瑞士METTLER TOLEDO公司）。

原料药格列喹酮（某公司，批号：T1612001、T1612002、T1612003、T1612004）；十二烷基硫酸钠为分析纯，水为蒸馏水。

二、方法与结果

（1）仪器设置条件

样品折射率：1.624；样品吸光率：0.01；分散介质折射率：1.33；分析模式：通用模式；灵敏度：增强；泵速：1400r/min；测定次数：3；测量时间：5 s；背景时间：5 s；折光率5%～15%。实验数据的采集和分析用Mastersizer 2000 工作站。

（2）溶液的准备

分散介质为水。表面活性剂：十二烷基苯磺酸钠0.4g。

（3）检测方法

2015年版《中国药典》（三部）附录[2]描述了测定粒度的3种方法：第一法（显微镜法）、第二法（筛分法）和第三法（光散射法）。本文研究的是原料药的粒度分布，因此采用的是第三法。

取分散介质800ml置于测样烧杯中，加表面活性剂测背景，加格列喹酮原料药约15mg至折光率在5%～10%之间，超声5分钟，开始测定。

激光散射法测定格列喹酮样品的粒度分布图见图1。

（4）方法学考察

选取2种主要的仪器参数测量时间、线性/遮光比进行考察，并对最终确定参数的方法进行精密度试验。

①测量时间。取一批格列喹酮原料药，按“2.3”项下方法测定，设定测量时间为2、5、10、15s，分别测定样品，每个测量时间均测定10次。统计每个测量时间下的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值（此三个指标为粒度分布特征值），并计算平均值及RSD，已确定最优测量时间。限度要求：d（0.5）的RSD<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%。

结果表明，所有测量时间下的测量结果的RSD均符合限度要求，测量时间为5、15sRSD值相对较小。在测量时，为了既有一定的测量时长以避免测量结果的偶然性，又能保证在测量结果准确性的基础上尽量缩短分析周期，故最终选择5s作为测量时间。

②线性/遮光比。取一批格列喹酮原料药，照“2.3.”项下方法处理，分别于遮光比为5%、8%、10%、12%、15%时测量，每个遮光比下均测定10次。统计d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值，并计算平均值及RSD。限度要求：同“2.4.1.”项。

结果表明，遮光比为5%-15%时，测定结果的RSD均符合限度要求。

③精密度试验。取一批格列喹酮原料药，按“2.3.”项下方法进行测定，第一名分析人员分别取6份样品，每份样品测定5次，统计6份样品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD；第二名分析人员对同一批样品进行复测，即分别取6份样品，每份样品测定5次，统计6份样品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD，并将d（0.5）值与第一名分析人员的结果相比较。限度要求，同“2.4.1.”项。

结果表明，不同分析人员测定同一批样品，测得的6份样品d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD均符合限度要求，即重复性符合要求；两名分析人员测定的共12份样品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD符合限度要求，表明中间精密度符合要求。

（5）格列喹酮原料药粒度测定

取4批格列喹酮原料药，按“2.3.”项下方法进行处理并测定，统计各批次样品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值。结果4批原料药的粒度均符合d（0.1）≤5um、d（0.5）≤10um及d（0.9）≤20um的规定。

三、讨论

由于格列喹酮原料药在水中几乎不溶解，也无吸湿性，因此放置在空气中也不会因吸湿而导致团聚或溶解，故在试验中对环境湿度无特殊要求。

激光散射法具有粒径测试范围广、受人为操作影响小、结果重现性好等特点；已有研究证实其用于控制乳糖的粒度，比传统的筛分法更优。本文运用激光散射原理，采用湿法测量格列喹酮原料药的粒度，该方法操作简便、准确、重复性好，已成功应用于实际生产的质量控制中。

参考文献

[1]格列喹酮 .医学百科[引用日期2017-05-10]

[2]国家药典委员会.2015年版《中国药典》（三部）附录 中国医药科技出版社。

（作者单位：天津药物研究院药业有限责任公司）