基于群体药动学原理对1例甲氨蝶呤严重排泄延迟患儿的药学监护

李思婵 徐华 汪洋

中圖分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）04-0560-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.31

摘 要 目的：探讨群体药动学（PPK）在甲氨蝶呤（MTX）严重排泄延迟急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿个体化解救过程中的价值，为临床药学服务提供参考。方法：临床药师参与1例MTX严重排泄延迟ALL患儿的临床解救过程。患儿接受大剂量MTX（HD-MTX）化疗后，出现MTX严重排泄延迟。临床药师借助PPK模型和贝叶斯反馈法预测患儿体内MTX血药浓度，并根据实测及预测结果在亚叶酸钙（CF）初始解救剂量（15 mg/m2，ivgtt，q6 h）的基础上，将入院第6、7天的CF解救剂量调整至160 mg/次，维持静脉滴注1 h；入院第8天，调整至42 mg/次；入院第9、10天，调整至21 mg/次；入院第11～16天，调整至10.5 mg/次；均为每天给药4次。考虑到患儿肾功能轻度受损，临床药师建议停用奥美拉唑，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd护胃，并将注射用头孢他啶减量至0.4 g，ivgtt，tid；并嘱临床加强水化、碱化及口腔黏膜护理。结果：医师采纳临床药师建议。患儿体内MTX血药浓度预测值与实测值的差值不超过±0.32 μmol/L，预测准确度良好。患儿在PPK模型指导下调整CF解救方案后，其体内MTX血药浓度降至0.13 μmol/L，顺利完成此次化疗，于入院第18天出院。结论：PPK理论可为MTX严重排泄延迟ALL患者的临床解救提供参考，可作为临床药师开展药学服务的切入点之一。当患者出现MTX严重排泄延迟时，临床药师应充分掌握影响MTX排泄的因素，从患者的生理、病理情况，联合用药，体内血药浓度等多方面综合考虑，以确保解救的及时、有效。

关键词 甲氨蝶呤；亚叶酸钙；排泄延迟；解救；群体药动学；贝叶斯反馈法；药学监护

ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the value of population pharmacokinetics （PPK） in individualized rescue for an acute lymphoblastic leukemia （ALL） child with severe methotrexate （MTX） excretion delay， and to provide reference for clinical pharmaceutical care. METHODS： Clinical pharmacists participated in clinical rescue for an ALL child with severe MTX excretion delay. The child suffered from severe MTX excretion delay after high dose MTX （HD-MTX） chemotherapy. Clinical pharmacists used PPK model and Bayesian feedback method to predict plasma concentration of MTX. According to measured results and predicted results， rescue dose of calcium folinate （CF） was adjusted to 160 mg/time on the 6th， 7th day after admission for intravenous dripping 1 h， based on initial rescue dose （15 mg/m2，ivgtt，q6 h） of CF； on the 8th day， CF rescue dose was adjusted to 42 mg/time； on the 9th， 10th day， CF rescue dose was adjusted to 21 mg/time； on the 11th-16th day， CF recue dose was adjusted to 10.5 mg/time； 4 times a day. Considering the mild impairment of renal function， clinical pharmacists proposed to discontinue omeprazole and use Cimetidine injection 0.2 g， ivgtt， qd， for protecting stomach， and decrease the dose of Cefazidime for injection to 0.4 g， ivgtt， tid； strengthen hydration， alkalization and oral mucosa care. RESULTS： Physicians adopted to the suggestions of clinical pharmacists. The difference between predicted value of plasma concentration of MTX and measured value was less than ±0.32 μmol/L. The predictive results showed favorable accuracy. After the adjustment of CF rescue plan under the guidance of PPK model， plasma concentration of MTX decreased to 0.13 μmol/L. The child completed chemotherapy successfully and discharged from the hospital on the 18th day after admission. CONCLUSIONS： PPK theory can provide reference for clinical rescue in ALL patients with severe MTX excretion delay， and can be used as one of breakthrough points for clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care. When the patient suffered from severe MTX excretion delay， clinical pharmacists should fully grasp the influential factors of MTX excretion， and consider the physiological and pathological conditions of the patients， drug combination and plasma concentration， so as to ensure the timely and effective rescue.

KEYWORDS Methotrexate； Calcium folinate； Excretion delay； Rescue； Population pharmacokinetics； Bayesian feedback method； Pharmaceutical care

急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是我国最常见的小儿恶性肿瘤，是由异常增生的B系或T系淋巴细胞在骨髓内聚集并抑制机体造血功能，同时浸润骨髓外组织和器官，从而引发的一系列临床症状[1]。大剂量甲氨蝶呤（High dose methotrexate，HD-MTX）结合亚叶酸钙（Calcium folinate，CF）解救是儿童ALL巩固治疗阶段的首选方案[2-3]。然而，HD-MTX除可对肿瘤细胞产生毒性外，还可对所有快速分裂的正常细胞造成损害，导致骨髓抑制、黏膜损伤、肝肾功能损伤等不良反应的发生[4]。虽然大部分患者经CF解救、水化及碱化等措施处理后，相关不良反应的发生率已大大降低，但仍有少数患者出现MTX排泄延迟，可能进一步造成肝肾功能损伤、严重口腔溃疡、皮肤黏膜损伤、继发感染，甚至导致死亡。本文介绍了临床药师借助群体药动学（Population pharmacokinetics，PPK）方法参与1例MTX严重排泄延迟ALL患儿的个体化解救过程，旨在为临床药学服务提供参考。

1 病例资料

患儿，女性，4岁3个月，身高108 cm，体质量16.5 kg，体表面积0.717 1 m2，于2016年8月30日因“面色苍白及纳差2月”至我院就诊。患儿平素身体良好，否认肝炎、结核或其他传染病史及过敏史。经骨髓细胞学、流式免疫分型、染色体荧光原位杂交（Fluorescence in situhybridization，FISH）检测等检查后于2016年9月初确诊为ALL（B系，中危），随后参照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第4次修订）》[2]推荐方案化疗，经诱导缓解治疗和早期强化治疗后达完全缓解，此次按期入院进行第一轮巩固治疗。

入院查体：体温36.3 ℃，心率110次/min，呼吸24次/min，重度贫血貌。辅助检查：血小板（PLT）96×109 L-1，中性粒细胞（NEU）0.44×109 L-1，白细胞计数（WBC）1.23×109 L-1，血红蛋白（Hb）92 g/L；肝肾功能、心肌酶谱、心电图检查均正常。

入院诊断：（1）ALL；（2）恶性肿瘤维持性化疗。

2 治疗过程

患儿入院当天行血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质等检查，于入院第2天起予注射用还原型谷胱甘肽0.6 g，ivgtt，qd护肝；注射用二丁酰环磷腺苷钙20 mg，ivgtt，qd+注射用甲硫氨酸维B1 1支，ivgtt，qd护心等对症治疗，并择期化疗。根据相关建议要求，患儿血象应满足WBC≥1.50×109 L-1、粒细胞≥0.50×109 L-1、PLT≥50×109 L-1等条件，方可开始化疗[2]。而入院检查结果示该患儿WBC和NEU略偏低，医师故于入院第2天开始给予重组人粒细胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd升白细胞。

入院第4天，复查血象示PLT 95×109 L-1、NEU 0.7×109 L-1、WBC 3.9×109 L-1、Hb 102 g/L，患儿无感染发热，肝肾功能正常，故停用重组人粒细胞刺激因子，并行HD-MTX化疗：给予注射用甲氨蝶呤的总剂量为5 g/m2（其中总剂量的1/10于0.5 h内静脉滴注，余下9/10则持续静脉滴注23.5 h），输注开始后2 h，予醋酸地塞米松注射液5 mg+注射用阿糖胞苷35 mg +注射用甲氨蝶呤12.5 mg三联鞘内注射1次。HD-MTX化疗前3 h，开始水化和碳酸氢钠碱化。化疗后42 h，开始给予注射用CF解救，初始剂量为10.5 mg，ivgtt，q6 h；化疗后48 h按MTX血药浓度进行CF解救剂量调整，直至MTX浓度≤0.25 μmol/L[2]，同时予以0.5 mg/mL的CF溶液漱口以保护口腔黏膜。

入院第5天，患儿出现间断性腹痛，并伴呕吐胃内容物，医师予以注射用奥美拉唑钠16 mg，ivgtt，qd+盐酸托烷司琼注射液2 mg，ivgtt，qd护胃止吐。

入院第6天，患儿出现发热，体温达38.0 ℃，血象检查结果示NEU百分比（79.8%）偏高，提示仍存在感染；当天临床药师回报甲氨蝶呤48 h血药浓度为45.19 μmol/L，医师根据患者体内MTX血药浓度及其病情，结合临床药师建议，制订解救方案，将CF剂量调整为160 mg，ivgtt，q6 h，并经验性给予注射用头孢他啶0.7 g，ivgtt，tid抗感染[4]。患儿病情危重，为赢得解救时机，临床药师根据PPK模型预测MTX血药浓度并计算CF理论剂量，医师据此及时调整后续CF解救剂量。

入院第7天，辅助检查示血肌酐水平（160.2 μmol/L）升高，提示患儿肾功能轻度受损，临床药师综合分析患儿病情和用药情况后，建议停用注射用奥美拉唑钠，并降低注射用头孢他啶的给药剂量，以排除上述药品对MTX排泄的影响，并防止患儿肾功能進一步恶化[5]。医师采纳该建议，于入院第8天停用注射用奥美拉唑钠，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd继续护胃治疗，并将注射用头孢他啶减量至0.4 g，ivgtt，tid，同时加强水化、碱化等措施。

入院第11天，血常规检查示PLT 67×109 L-1、NEU 0.10×109 L-1、WBC 0.50×109 L-1、Hb 70 g/L，提示患儿化疗后骨髓抑制，故医师加用重组人粒细胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd刺激造血，1周后停药，血常规检查示WBC和NEU回升。在换用西咪替丁和头孢他啶减量后，患儿偶诉腹痛，但未再出现呕吐、发热等症状，无感染指征，血肌酐水平也逐渐回落至正常范围内，表明患儿的胃肠道反应得到缓解，肾功能恢复良好，且未发生严重感染。CF持续解救至入院第16天，患儿体内MTX血药浓度降至0.13 μmol/L，一般情况尚可，已完成此次化疗，于入院第18天出院。

3 药学监护

3.1 MTX血药浓度监测

临床药师采用固相萃取-高效液相色谱法（Solid phase extraction-high performance liquid chromatography， SPE-HPLC）于化疗后24 h开始监测MTX血药浓度[6]，监测结果见表1。国内学者研究发现，MTX给药后24 h时的血药浓度可预测化疗效果，而48 h时的血药浓度则能够反映MTX后期的排泄情况[7]；同时，国外研究结果也提示，48 h时MTX的血药浓度是预测其后期消除情况最为敏感的药动学指标之一[8]。国内研究多数以给药后48 h时的MTX血药浓度≥1 μmol/L来判定MTX排泄延迟的发生，并以此为依据加强解救力度[9]。故入院第6天，临床药师向血液肿瘤科报告MTX血药浓度危急值（用药后48 h，MTX血药浓度为45.19 μmol/L），提醒医师尽快加大水化、碱化量，并嘱护理人员密切监测患儿尿量和尿液pH，以促进MTX的排泄；同时加强口腔、肛门黏膜护理，以预防黏膜炎症的发生。因该患儿病情危重，临床药师在继续监测其化疗后72 h及后续各时间点MTX血药浓度的同时，开始利用PPK模型和贝叶斯反馈法预测其化疗后各时间点的血药浓度（见表1），以期为及时调整解救措施提供理论依据。

3.2 基于PPK模型和贝叶斯反馈法预测MTX药-时曲线

临床药师根据该患儿的生理病理资料结合PPK模型，采用贝叶斯反馈法可获得特殊个体的MTX药动学特征，预测其药-时曲线，从而获得后续任意时间点该患儿体内MTX的血药浓度，为解救方案的调整提供参考。传统血药浓度检测耗时较长，可能会延误解救方案的及时调整，故提前估算后续时间点该患儿体内的MTX血药浓度可最大程度地保证解救的时效性；同时，临床药师根据预测结果提示医师增加CF解救剂量、增强水化和碱化以及黏膜护理等支持治疗，可最大程度地避免毒性反应的发生[10]。本课题组前期采用Phoenix? NLME软件（V2.1，美国Pharsight公司）对82例ALL患儿的246例次MTX血药浓度监测数据进行了分析研究，考察了患儿的性别、年龄、身高、体质量、给药剂量和溶质有机阴离子转运蛋白1B1（Solute carrier ogranic anion transporting polypeptide 1B1，SLCO1B1）基因多态性对MTX药动学特征的影响，成功建立了适用于我国ALL患儿的PPK模型，并验证其预测性能良好，最终模型表达式为[11]：

临床药师收集记录该患儿的生理病理信息，同时采集其静脉血进行SLCO1B1基因型检测（结果为SLCO1B1 521T>C基因变异）。将该患儿基本信息以及24、48、72 h时MTX血药浓度数据录入Phoenix? NLME软件的“Bayesian”反饋程序，建立HD-MTX个体化解救预测平台，分析获得该患儿的个体药动学参数：V1=30.249 6 L/m2，V2=9.714 5 L/m2，CL1=1.715 8 L/（m2·h），CL2=0.077 48 L/（m2·h）；继而通过这些参数模拟出MTX的药-时曲线（见图1），并预测后续时间点的MTX血药浓度（见表1）。结果显示，预测值与实测值的差值不超过±0.32 μmol/L，平均差值为0.16 μmol/L，表明预测准确度良好。

3.3 药学监护要点

3.3.1 调整CF剂量 与许多抗肿瘤药物一样，MTX对肿瘤细胞选择性较小，对正常组织亦有毒性，其主要作用是与二氢叶酸还原酶结合，并阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。而CF可在人体内通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效对抗MTX引起的毒性反应[12]。虽然羧肽酶已于2012年经美国FDA批准成为新一代的MTX中毒解救药，但由于其尚未在国内上市，故CF仍然是目前唯一能选择的MTX解救药。减少CF解救剂量能增强HD-MTX对儿童ALL的疗效，CF过量则可抵消MTX的作用而导致疾病复发的风险增加[13]，因此选择合适的CF剂量是解救过程中的重点。该患儿给予HD-MTX后，经验性给予CF初始剂量为15 mg/m2，ivgtt，q6 h[2]；后期根据MTX血药浓度进行调整，同时为避免高血钙的发生，CF剂量不宜超过20 mg/kg，滴注时间为1 h[3]，其具体解救剂量见表2。临床药师根据化疗后48、72 h时MTX的血药浓度监测结果和表2计算CF解救剂量，医师综合考虑患儿病情及其对治疗的耐受力后采纳临床药师建议，将入院第6、7天的CF解救剂量增至160 mg/次，持续静脉滴注1 h；为保证解救的时效性，化疗72 h以后的CF解救剂量根据PPK模型预测血药浓度和表2进行调整：将入院第8天的CF剂量降至42 mg/次，入院第9、10降至21 mg/次，入院第11～16天降至10.5 mg/次；均为每天给药4次。

3.3.2 监测肝肾功能 MTX绝大部分在肾脏以原型排泄，小部分经肝脏生物转化后代谢，另有少量经胆道排泄，因此患者肝肾功能可能是影响MTX排泄的重要因素。近年来，不少学者深入研究了肝肾功能等实验室指标对MTX排泄的影响：国外研究提示，患者化疗前的血肌酐水平无法准确预测MTX的排泄时间[14]；而国内研究结果显示，其血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标与MTX的清除率及其稳态血药浓度之间可能存在一定的联系[15]。本课题组前期研究结果也表明，血肌酐、γ-谷氨酰转肽酶等肝肾功能指标水平与MTX在消除相末端的暴露量存在显著相关性，对化疗后期MTX毒副反应具有一定的预测作用[16]。因此，有必要在化疗前后实时监测患儿的肝肾功能，并根据其变化及时调整解救方案。化疗后，该患儿的肝肾功能基本正常，护肝药物无需调整；入院第7天可见血肌酐水平有所升高，提示其肾功能轻度受损，故有必要加强水化、碱化以促进MTX的排泄，详见表3。

3.3.3 联合用药 该患儿联用的药物包括奥美拉唑、头孢他啶等。相关案例报道及临床研究表明，质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑）、非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸）、抗菌药物（青霉素类、头孢菌素类）等均有可能导致MTX排泄减慢[17-19]。本课题组前期另一PPK研究结果也证实，奥美拉唑可使MTX的清除率下降约20%，可能是引起MTX消除延迟的高危因素之一[20]；头孢他啶主要以高活性的原型药物随尿液排泄，按照常规剂量应用很可能增加患儿的肾脏负担，从而导致MTX排泄延迟更加严重。临床药师考虑到该患儿于入院第7天已出现肾功能轻度受损，故建议医师减少头孢他啶给药剂量并停用奥美拉唑，医师采纳以上建议，于入院第8天停用奥美拉唑，换用西咪替丁0.2 g，qd，ivgtt繼续护胃治疗，并同时将头孢他啶下调至0.4 g，tid，ivgtt以减少药物相互作用对MTX清除的影响。

4 分析与讨论

HD-MTX方案治疗儿童ALL在国内外得到了广泛的临床应用，并在多年的理论研究和临床实践中获得不断完善与改进[21]。对于MTX治疗儿童ALL目前尚无标准给药方案，但大部分国际性医疗机构均已采用24 h持续静滴的方案[22]，国内一般遵照《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第4次修订）》[2]进行HD-MTX化疗。该诊疗建议明确提出首次解救的剂量为15 mg/m2，并将CF解救时间延迟至化疗后42 h，这也是根据近年来众多HD-MTX化疗有效性、安全性的相关研究结果进行的调整。虽然在化疗中通常会采取CF解救以及水化、碱化等其他支持治疗，但MTX在体内的代谢和排泄仍存在较大的个体差异，且易受到年龄、体质量、肝肾功能、联合用药以及代谢相关酶和转运体的基因多态性等因素的影响，导致部分患儿出现排泄延迟[5]，严重者可能出现骨髓抑制、肾功能衰竭甚至死亡。因此，血药浓度监测对实现HD-MTX化疗患儿的个体化解救和减少不良反应的发生具有重要的意义。

目前，临床上通过常规监测患者化疗后MTX血药浓度来制订具体救援方案，但此法花费的检测时间和解救方案的调整周期均较长。近年来兴起的PPK模型结合贝叶斯反馈法可利用最少时间点的血药浓度数据来获取并分析患者的个体药动学参数，进而对其给药方案实施个体化调整。该法具有取血次数少、采样灵活、依从性好、时效性强等优点，尤其适用于采血较为困难的儿童、老年人等特殊人群，是目前较为理想的个体化给药解决方案[8，23]。本课题组前期利用大样本的MTX血药浓度监测数据和相关患儿生理病理资料建立了适用于我国ALL患儿的PPK模型，并在此基础上利用Phoenix? NLME软件的“Bayesian”反馈程序自主设计了HD-MTX个体化解救预测平台，可根据患儿的基础生理病理情况和前期稀疏的血药浓度数据较为准确地预测后期任意时间点的MTX血药浓度，并据此量化CF的解救剂量。与传统的经验性救援相比，此法更加迅速，并能更精准的对特殊个体实施用药剂量调整，以有助于临床及时对特殊危重患儿的抢救。

国内外研究报道，HD-MTX导致的不良反应大多出现在化疗后数天至1周，存在一定的滞后效应，并且以黏膜损害、肝肾功能损害以及骨髓抑制最为常见[12]。在该患儿的药学监护过程中，其只在化疗后3 d内出现呕吐、发热症状和轻度肾功能受损，经过护胃、抗感染、水化和碱化等对症治疗后好转，解救后期并未出现严重的危及生命的不良反应；通过PPK模型结合贝叶斯反馈法预测该患儿体内MTX血药浓度很可能在化疗后336 h才能降至0.23 μmol/L，而实际上在化疗后288 h，该患儿体内MTX的血药浓度已降至0.13 μmol/L，比预期解救时间更短。这说明解救过程中临床药师的药学监护工作取得了良好的效果，为临床治疗提供了有效的帮助。

综上所述，临床药师在对MTX严重排泄延迟ALL患儿进行药学监护的过程中应充分掌握MTX排泄延迟的影响因素，并从患者的生理病理情况、化疗期间的联合用药、基因多态性等多方面着手，尽量排除可能影响MTX排泄的不利因素；同时，临床药师还应充分发挥学科专业优势，利用PPK原理为医师调整临床解救方案提供理论支持，为危重患者提供及时有效的个体化药学服务，使其得到更加安全有效的治疗。

参考文献

[ 1 ] 周剑峰. 血液病诊疗指南[M].3版. 北京：科学出版社，2013：230-286.

[ 2 ] 中华医学会儿科学分会血液学组，《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议：第4次修订[J]. 中华儿科杂志， 2014， 52（9）： 641-644.

[ 3 ] 孙伊娜， 柴忆欢， 何海龙，等. CCLG-ALL2008方案治疗儿童急性淋巴细胞性白血病的临床疗效[J]. 江苏医药， 2011， 37（24）： 2922-2925.

[ 4 ] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会. 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南：2016年版[J]. 中华血液学杂志， 2016， 37（5）： 353-359.

[ 5 ] 庞露， 刘立民， 肇丽梅. 大剂量甲氨蝶呤排泄延迟影响因素的研究进展[J]. 中国药学杂志，2013，48（22）：1892-1896.

[ 6 ] 宋新文， 汪洋， 刘炘，等. 高效效相色谱法测定人血清甲氨蝶呤的浓度[J]. 中国临床药理学杂志，2014，30（5）：448-450.

[ 7 ] 汪洋，张华年，陈渝军，等. 大剂量甲氨蝶呤化学治疗48 h血药浓度与消除相末端药动学和毒副反应的关系[J]. 医药导报，2014，33（10）：1327-1331.

[ 8 ] ODOUL F，GUELLEC CL， LAMAGN?RE JP，et al. Prediction of methotrexate elimination after high dose infusion in children with acute lymphoblastic leukaemia using a population pharmacokinetic approach[J]. Fundam Clin Pharmacol， 1999， 13（5）： 595-604.

[ 9 ] 华瑛， 赵卫红， 卢新天. 大剂量甲氨蝶呤消除相血药浓度及其影响因素[J]. 实用儿科临床杂志， 2010， 25（3）： 211-214.

[10] WATANABE M， FUKUOKA N， TAKEUCHI T，et al. Developing population pharmacokinetic parameters for high-dose methotrexate therapy： implication of correlations among developed parameters for individual parameter estimation using the Bayesian least-squares method[J]. Biol Pharm Bull， 2014， 37（6）： 916-921.

[11] ZHANG HN，HE XL，WANG C，et al. Impact of SLCO1B1 521T>C variant on leucovorin rescue and risk of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with high-dose methotrexate[J]. Pediatr Blood Cancer，2014，61（12）：2203-2207.

[12] HOWARD SC， MCCORMICK J， PUI CH，et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate[J]. Oncologist， 2016， 21（12）： 1471-1482.

[13] SK?RBY TV，ANDERSON H， HELDRUP J，et al. High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Leukemia， 2006， 20（11）： 1955-1962.

[14] SK?RBY T， J?NSSON P， HJORTH L，et al. High-dose methotrexate： on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum methotrexate levels in 1 164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukaemia （ALL）[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2003， 51（4）： 311-320.

[15] 林曉雯， 邵宏， 聂小燕，等. 肌酐清除率对大剂量甲氨蝶呤化疗中血药浓度的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2009， 14（3）： 319-322.

[16] 李思婵， 汪洋， 陈渝军，等. 大剂量甲氨蝶呤消除相末端药-时曲线下面积的相关因素分析[J]. 中国医院药学杂志，2016，36（22）：1988-1992.

[17] CHIOUKH R， NOEL-HUDSON MS， RIBES S，et al. Proton pump inhibitors inhibit methotrexate transport by renal basolateral organic anion transporter hOAT3[J]. Drug Metab Dispos， 2014， 42（12）： 2041-2048.

[18] KAWASE A， YAMAMOTO T， EGASHIRA S，et al. Stereoselective inhibition of methotrexate excretion by glucuronides of non-steroidal anti-inflammatory drugs via multidrug resistance protein 2 and multidrug resistance protein 4[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2015， 356（2）：366-374.

[19] TRAN HX， HERRINGTON JD. Effect of ceftriaxone and cefepime on high-dose methotrexate clearance[J]. J Oncol Pharm Pract， 2015，22（6）：801-805.

[20] 李思婵， 汪洋， 陈渝军，等. 应用群体药动学模型考察联合用药对甲氨蝶呤药动学的影响[J]. 中国新药与临床杂志， 2017， 36（2）： 79-87.

[21] 钱鑫， 李龙宽， 王清忱，等. 大剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病研究进展[J]. 中国医院药学杂志， 2016， 36（18）： 1613-1618.

[22] REITER A， SCHRAPPE M， LUDWIG WD，et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients：results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86[J]. Blood，1994，84（9）：3122- 3133.

[23] 张媛媛， 张永. 群体药动学用于大剂量甲氨蝶呤个体化给药研究进展[J]. 医药导报， 2014， 33（5）： 637-640.

（收稿日期：2017-04-14 修回日期：2017-11-27）

（编辑：张元媛）