注射用血塞通对MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者MES和血脂水平的影响

史敏 杨东东 罗丹青 王倩男 宁金丽

中圖分类号 R743.31 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）04-0512-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.20

摘 要 目的： 探讨注射用血塞通对大脑中动脉（MCA）粥样硬化性血管狭窄伴微栓子（MES）阳性短暂性脑缺血发作（TIA）患者MES和血脂水平的影响。方法：选择2015年5月-2016年5月成都中医药大学附属医院收治的MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者98例，按随机数字表法分为常规组和血塞通组，各49例。常规组患者给予常规治疗；血塞通组患者在常规组治疗的基础上给予注射用血塞通（冻干）400 mg，静脉滴注，每日1次，连用15 d。观察两组患者治疗前、治疗15 d及第3、6个月后MES各级分布情况和MES个数，治疗前及治疗15 d后三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平，记录缺血性事件及不良反应发生情况。结果：治疗15 d后，两组患者MES各级分布情况均显著优于同组治疗前，且血塞通组显著优于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗第3、6个月后，血塞通组患者MES各级分布情况均显著优于同期常规组，且治疗后6个月显著优于治疗后3个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗15 d及第3、6个月后，两组患者MES个数均显著少于同组治疗前，随时间延长逐渐减少，且血塞通组显著少于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗15 d后，两组患者三酰甘油、总胆固醇水平均显著低于同组治疗前，且血栓通组显著低于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗前后低密度脂蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗第6个月后，常规组患者缺血性事件总发生率显著高于同组治疗第3个月后，血塞通组患者治疗第3、6个月后缺血性事件发生率均显著低于同期常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗第6个月后，两组患者不良反应发生率均显著低于同组治疗第3个月后，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：在常规治疗的基础上加用注射用血塞通可减少MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者的MES数量，降低缺血性事件发生率，进一步改善血脂水平，且未增加不良反应的发生。

关键词 短暂性脑缺血发作； 微栓子；大脑中动脉；粥样硬化性血管狭窄；注射用血塞通；影响

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Xuesaitong for injection on microembolic signal （MES） and blood lipid of patients with middle cerebral artery （MCA）atherosclerotic stenosis complicated with MES positive transient ischemic attack （TIA）. METHODS： A total of 98 patients with MCA atherosclerotic stenosis complicated with MES positive TIA in the Affiliated Hospital of Chengdu University of TCM during May 2015-May 2016 were divided into routine group and Xuesaitong group according to random numble table， with 49 cases in each group. Routine group received routine treatment. Xuesaitong group was additionally given Xuesaitong for injection （lyophilized） 400 mg intravenously， once a day， for consecutive 15 d， on the basis of routine treatment. The distribution of MES classification and the number of MES were observed in 2 groups before treatment， 15 d after treatment and 3rd and 6th month after treatment. The levels of TG， TC， LDL were observed before treatment and 15 d after treatment. The occurrence of ischemia event and ADR were recorded. RESULTS： Fifteen days after treatment， the distribution of MES classification in 2 groups was significantly better than before treatment； Xuesaitong group was significantly better than routine group， with statistical significance （P<0.05）. At 3rd and 6th month after treatment， the distribution of MES classification in Xuesaitong group was significantly better than routine group； 6th month after treatment was significantly better than 3rd month after treatment， with statistical significance （P<0.05）. Fifteen days and the 3rd， 6th month after treatment， the number of MES in 2 groups were significantly lower than before treatment and decreased as time； Xuesaitong group was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）. Fifteen days after treatment， TG and TC levels of 2 groups were significantly lower than before treatment； Xuesaitong group was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in the level of LDL before and after treatment （P>0.05）. The incidence of ischemic events in routine group at 6th month after treatment was significantly higher than 3rd month after treatment， and the incidence of ischemic events in Xuesaitong group at 3rd and 6th month after treatment was significantly lower than routine group， with statistical significance （P<0.05）. At 6th month after treatment， the incidence of ADR in 2 groups was significantly lower than 3rd month， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Based on routine treatment， Xuesaitong for injection can reduce the number of MES， reduce the incidence of ischemia events and further improve the level of blood lipid in patients with MCA atherosclerotic stenosis complicated with MES positive TIA without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Transient cerebral attack； Microembolic signal； Middle cerebral artery； Atherosclerotic angiostenosis； Xuesaitong for injection； Effects

短暫性脑缺血发作（TIA）是由于脑或视网膜局灶性缺血导致的神经功能障碍，临床症状持续时间一般<1 h，为一种无急性梗死证据的临床疾病[1]。有研究表明，TIA患者存在发生脑梗死的重大风险[2]。颅内动脉粥样硬化性血管狭窄是发生TIA的主要原因，在黑种人、中国人和日本人群中，大脑中动脉（MCA）粥样硬化性血管狭窄的发生率最高[3]。MCA狭窄部位微栓子（MES）的存在对梗死具有预测价值。Spencer MP等[4]报道了应用经颅多普勒（TCD）对颈动脉内膜切除术患者进行术中脑血流监测，发现MCA血流中存在固体MES，此后在有栓子源（如颈动脉狭窄、心脏瓣膜病以及心房颤动）的患者中均可检测到MES。目前，MES监测技术除可辨认栓子的性质和来源外，还可对MES进行定量研究，帮助预测发生栓塞性卒中的风险，已成为评估减少栓子数量药物有效性的工具[5-6]。因此，本研究探讨了注射用血塞通对MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者MES和血脂水平的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）伴高血压、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等危险因素之一；（2）MCA粥样硬化性血管狭窄中度以上；（3）MES为阳性；（4）TIA 早期卒中风险预测（ABCD2）评分≥4分。

排除标准：（1）颈动脉超声检查存在颈动脉狭窄或闭塞，或者存在不稳定斑块者；（2）存在其他原因引起的栓子[如心源性（机械性心瓣膜病、心房颤动、房间隔缺损）、颅外大血管狭窄（颈内动脉狭窄、颈内动脉内膜剥脱术）、血液源性（长骨骨折、胰腺炎、镰状红细胞贫血]者；（3）有胃或十二指肠溃疡史、胃肠道出血史，或入院检查发现肝、肾功能严重损害者；（4）住院期间出现消化道出血、便血、肌病（肌肉疼痛或肌肉无力，且同时伴有肌酸激酶超过正常值上限10倍）或肝功能异常[天冬氨酸转氨酶 （AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）持续升高超过正常值上限3倍）]者；（5）肿瘤患者；（6）有注射用血塞通过敏史者；（7）颞窗暴露不清，信号不稳影响监测者；（8）居住地点为外省市者；（9）患者或其家属不配合，未签署知情同意书者。

1.2 研究对象

选择2015年5月-2016年5月于成都中医药大学附属医院神经内科就诊并且住院治疗的MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者98例，均符合TIA的相关诊断标准[7]。将所有患者按随机数字表法分为常规组和血塞通组，各49例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1（表中，1 mmHg=0.133 kPa）。 本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均签署了知情同意书。

1.3 治疗方法

常规组患者按照《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[7]给予阿司匹林肠溶片（德国Bayer S.p.A公司，注册证号：国药准字 H20090978，规格：100 mg）100 mg，每日1次+硫酸氢氯吡格雷片（法国Sanofi Clir SNC公司，注册证号：国药准字J20130083，规格：75 mg）75 mg，每日1次+阿托伐他汀钙片[北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093819，规格：20 mg（以阿托伐他汀计）]40 mg，每日1次，均连用90 d；后改为阿司匹林100 mg，每日1次+阿托伐他汀钙片20 mg，每日1次，长期用药；同时，行相应基础疾病的常规治疗，并在住院期间不给予其他含有三七成分的药物。血塞通组患者在常规组治疗的基础上给予注射用血塞通（冻干）（昆药集团股份有限公司，批准文号：国药准字Z20026438，规格：400 mg）400 mg，加入5%葡萄糖注射液 250 mL中，静脉滴注，每日1次，连用15 d。

1.4 观察指标

观察两组患者治疗前、治疗15 d及第3、6个月后MES各级分布情况和MES个数，治疗前及治疗15 d后三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平，记录治疗第3、6个月缺血性事件及不良反应发生情况。采用Digi-Lite 型彩色TCD仪（以色列Rimed公司）以双通道双深度法[8]检测 MES。MES判断标准[9]：在血流频谱中出现，短时程<300 ms、信号强度≥3 dB 背景信号，具有多频特点，多数具单向性，高频部分呈单向，低频部分有时可呈双向，伴有低沉噼啪音，双深度的时间差无法计算。根据MES阳性数量分为5 级，0个为0级， 1～3 个为1级，4～7 个为2级，8～20个为3级，20个以上为 4级[9]。采用ALCYON 300型全自动生化分析仪（美国Abbott公司）检测血清中三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平。

1.5 统计学方法

采用 SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料以率表示，采用χ2检验或非参数秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、治疗15 d后MES各级分布情况比较

治疗前，两组患者 MES各级分布情况比较，差异均无统计学意义（Z=-0.857，P=0.391）。治疗15 d后，两组患者MES各级分布情况均显著优于同组治疗前（常规组：Z=4.992，P=0.007；血塞通组：Z=3.545，P=0.012），且血塞通组显著优于常规组（Z=-2.336，P=0.019），差异均有统计学意义，详见表2。

2.2 两组患者治疗第3、6个月后MES各级分布情况比较

治疗第3、6个月后，常规组患者MES各级分布情况比较，差异无统计学意义（Z=-0.857，P=0.391）；血塞通组患者MES各级分布情况比较，差异有统计学意义（Z=-4.368，P=0.029）；血塞通组患者MES各级分布情况均显著优于同期常规组，差异均有统计学意义（治疗第3个月后：Z=-1.734，P=0.013；治疗第6个月后：Z=2.159，P=0.007），详见表3。

2.3 两组患者治疗前后MES个数比较

治疗前，两组患者MES个数比较，差异无统计学意义（Z=2.692，P=0.451）。治疗15 d及第3、6个月后，两组患者MES个数均显著少于同组治疗前（治疗15 d后：Z=-2.567，P=0.007；治疗第3个月后：Z=-2.785，P=0.017；治疗第6个月后：Z=-2.115，P=0.026），随时间延长逐渐减少，且血塞通组显著少于常规组（治疗15 d后Z=-3.36，P=0.014；治疗第3个月后：Z=-2.605，P=0.07；治疗第6个月后：Z=-2.687，P=0.014），差异均有统计学意义，详见表4、图1。

2.4 两组患者治疗前、治疗15 d后三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平比较

治疗前，两组患者三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平比较，差异均无统计学意义（三酰甘油：Z=1.336，P=0.059；总胆固醇：Z=2.505，P=0.065；低密度脂蛋白：t=0.679，P=0.542）。治疗15 d后，两组患者三酰甘油、总胆固醇水平均显著低于同组治疗前（三酰甘油：Z=-2.269，P=0.026；总胆固醇：Z=-2.624，P=0.013），且血塞通组显著低于常规组（三酰甘油：Z=3.269，P=0.036；总胆固醇：Z=4.624，P=0.047），差异均有统计学意义。两组患者治疗前后低密度脂蛋白水平比较，差异无统计学意义（t=0.596，P=0.675），详见表5。

2.5 两组患者治疗第3、6个月后缺血性事件总发生率比较

治疗第6个月后，常规组患者缺血性事件的总发生率显著高于同组治疗第3个月后，差异有统计学意义（χ2=5.021，P=0.026）；治疗第3、6个月后，血塞通组患者缺血性事件的总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.323，P=0.259），但该组患者缺血性事件的总发生率均显著低于同期常规组，差异均有统计学意义（治疗第3个月后：χ2=4.561，P=0.031；治疗第6个月后：χ2=6.951，P=0.016），详见表6。

2.6 不良反应

治疗第6个月后，两组患者不良反应发生率均显著低于同组治疗第3个月后，差异均有统计学意义（常规组： χ2=10.569，P=0.036；血塞通组：χ2=11.145，P=0.025）；但两组组间比较差异均无统计学意义（治疗第3个月后：χ2=0.456，P=0.898；治疗第6个月后：χ2=7.689，P=0.113），详见表7。

3 讨论

传统观点认为，TIA和轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性、致残性卒中[10]。但有研究认为，TIA患者早期发生卒中的风险较高，出现TIA症状后7 d内发生卒中的概率为4%～10%，90 d内发生卒中的概率为10%～20%，而ABCD2评分≥4分的高危患者90 d内复发的概率可高达14%以上；轻型卒中患者90 d内复发的概率为18%；而急性卒中患者90 d内复发的概率为2%～7%，显著低于TIA和轻型卒中患者[11-12]。因此，TIA（特别是ABCD2评分≥4分者）和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件，是最为重要的急症，同时也是给予二级预防的最佳时机。相关研究证实，不稳定动脉粥样硬化斑块是脑梗死发病的主要危险因素之一，且MES的存在极大程度地提示了不稳定動脉粥样硬化斑块这一易损性危险信号的出现[13]。

MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者发生卒中的风险极高，应及时给予二级预防措施。目前，对于颅内动脉狭窄造成的TIA患者，临床认为强化药物治疗优于血管内治疗，且应根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[7]控制危险因素，并给予口服抗血小板聚集药物和高强度他汀类药物长期治疗。

注射用血塞通的主要成分为五加科人参属植物三七的活性提取物三七总皂苷（人参皂苷、三七皂苷），该药具有活血化瘀、通脉活络的功效。有研究发现，三七总皂苷具有活血化瘀，扩张毛细血管、降低血管阻力及血液黏度，增加脑血管和冠状动脉血流量，改善微循环等作用[7]。

本研究结果显示，常规组患者治疗第6个月后缺血性事件的总发生率显著高于治疗第3个月后，差异有统计学意义；血塞通组患者治疗第3、6个月后缺血性事件的总发生率比较，差异无统计学意义，且该组患者缺血性事件的总发生率均显著低于同期常规组，差异均有统计学意义。该结果与相关研究一致[14]。

对于TIA或急性卒中患者，监测MES可提示栓子的来源和数量，评估各种减少栓子数量药物的有效性[11]。本研究结果显示，治疗15 d后，两组患者MES各级分布情况均显著优于同组治疗前，且血塞通组显著优于常规组，差异均有统计学意义。这表明注射用血塞通可显著改善患者MES各级分布情况。治疗第3、6个月后，血塞通组患者MES各级分布情况均显著优于同期常规组，差异均有统计学意义。治疗15 d及第3、6个月后两组患者MES个数均显著少于同组治疗前，随时间延长逐渐减少，且血塞通组显著少于常规组，差异均有统计学意义。这表明注射用血塞通减少MES的作用时间更持久。治疗15 d后，两组患者三酰甘油、总胆固醇水平均显著低于同组治疗前，且血塞通组显著低于常规组，差异均有统计学意义。这提示注射用血塞通可能是通过降低三酰甘油、总胆固醇的水平，来减少MES数量，但该结果需相关研究进一步证实。安全性方面，治疗第6个月后，两组患者不良反应发生率均显著低于同组治疗第3个月后，差异均有统计学意义；但两组组间比较差异均无统计学意义。这表明注射用血塞通未增加不良反应的发生。

综上所述，在常规治疗的基础上加用注射用血塞通可减少MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者的MES数量，降低缺血性事件的发生率，进一步改善血脂水平，且未增加不良反应的发生。但由于本研究纳入的样本量较小，随访时间较短，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

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（收稿日期：2017-03-13 修回日期：2017-11-29）

（编辑：陈 宏）