格列美脲联合二甲双胍对初诊2型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛功能及血清miR—126表达的影响

谈晓娅 童强

中圖分类号 R587.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）04-0505-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.18

摘 要 目的：探讨格列美脲联合二甲双胍对初诊2型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛功能及血清微核糖核酸-126（miR-126）表达的影响。方法：选择2014年1月-2017年1月重庆市南川宏仁医院收治的初诊2 型糖尿病患者100例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组患者给予盐酸二甲双胍缓释片（Ⅱ）起始剂量0.5 g，每日1次，连用12周后调整为0.5 g，每日2次，最大日剂量不超过1 g，进餐时或餐后服用；观察组患者在对照组治疗的基础上给予格列美脲片2 mg，每日1次，早餐时服用。两组患者均连续治疗至少24周。观察两组患者治疗前后血糖（空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白）、血脂（总胆固醇、三酰甘油）、胰岛功能[空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h胰岛素（2 hINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 hC肽（2 hCP）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]、血清miR-126表达水平及不良反应发生情况。结果：治疗前，两组患者血糖、血脂、胰岛功能、血清miR-126表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者血糖、血脂水平、HOMA-IR均显著低于同组治疗前，且观察组血糖水平、HOMA-IR均显著低于对照组；两组患者FINS、2 h INS、FCP、2 hCP、血清miR-126表达水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。结论：格列美脲联合二甲双胍可显著改善初诊2 型糖尿病患者的糖脂代谢和胰岛功能，调节血清miR-126表达水平，且未增加不良反应的发生。

关键词 格列美脲；二甲双胍； 2型糖尿病；血糖；血脂；胰岛功能；微核糖核酸-126

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of glimepiride combined with metformin on glucose and lipid metabolism， islet function and serum miR-126 expression of newly diagnosed type 2 diabetes patients. METHODS： A total of 100 patients with newly diagnosed type 2 diabetes in Nanchuan Hongren Hospital of Chongqing during Jan. 2014-Jan. 2017 were divided into observation group and control group according to random numble table， with 50 cases in each group. Control group was given Metformin hydrochloride sustained-release tablets （Ⅱ） with initial dose of 0.5 g， once a day， adjusted to 0.5 g 12 weeks later， twice a day， maximal dose of 1 g at meal or after meal. Observation group was additionally given Glimepiride tablets 2 mg， once a day， at breakfast， on the basis of control group. Both group were treated at lasted for 24 weeks. The levels of blood glucose （FPG， 2 hPG， HbA1c）， blood lipid （TC， TG）， islet function （FINS， 2 hINS， FCP， 2 hCP， HOMA-IR）， serum miR-126 before and after treatment and the occurrence of ADR were observed in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in the levels of blood glucose， blood lipid， islet function or serum miR-126 expression between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of blood glucose， blood lipid and HOMA-IR in 2 groups were significantly lower than before treatment， and the levels of blood glucose and HOMA-IR in observation group were significantly lower than control group. The levels of FINS， 2 hINS， FCP and 2 hCP， serum miR-126 expression in 2 groups were significantly higher than before treatment， and the observation group was significantly higher than control group， with statistical significance（P<0.05）. No obvious ADR was found in 2 groups during treatment. CONCLUSIONS： Glimepiride combined with metformin can significantly improve glucose and lipid metabolism， islet function， and regulate serum miR-126 expression without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Glimepiride； Metformin； Type 2 diabetes； Blood glucose； Blood lipid； Islet function； miR-126

2型糖尿病是一种由遗传因素及多种环境因素共同作用引起的代谢紊乱性疾病，以血糖升高为主要临床表现[1]，其发病率呈逐年上升趋势，机体胰岛B细胞功能受损和胰岛素抵抗是2 型糖尿病发生及发展的两个重要机制。因此，临床上把提高患者胰岛B细胞功能、减轻胰岛素抵抗及预防并发症的发生作为治疗理念[2]。对于初诊2 型糖尿病患者，血糖升高明显、饮食控制效果不佳时可选择多药联合治疗。二甲双胍降糖效果显著，可促进胰岛素与受体结合或增加胰岛素受体数量，减轻胰岛素抵抗，减少糖尿病血管并发症，是糖尿病治疗指南推荐的一线口服降糖药[3]。格列美脲是第三代口服磺脲类药物，主要通过促进胰岛素分泌、加强胰岛素与受体结合、减弱胰岛素抵抗而发挥作用。磺脲类药物以其经济、使用方便等优势，已成为治疗2 型糖尿病的主流药物[4]。多个微核糖核酸（miRNA）可通过调控胰岛素分泌、胰岛发育及胰岛 B 细胞分化，参与糖尿病及其并发症的发生，已成为糖尿病诊断及治疗的重要生物学指标。有研究发现，miRNA-126（miR-126）参与了糖尿病的发生、发展，并在血管并发症的发生中发挥重要作用，其表达水平在2型糖尿病患者血清中显著下降[5-6]。为此，本研究探讨了格列美脲联合二甲双胍对初诊2型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛功能及血清miR-126表达的影响，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）均符合1999 年世界卫生组织（WHO）关于2型糖尿病的诊断标准[7]；（2）初诊2型糖尿病，且未使用过降糖药物治疗；（3）年龄50～75岁。

排除标准：（1）糖尿病并发症及急性感染者；（2）严重心、肺、肝、肾疾病者；（3）妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 研究对象

选择2014年1月-2017年1月重庆市南川宏仁医院内分泌科收治的初诊2型糖尿病患者100例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组患者男性23例，女性27例；年龄（57.21±6.13）岁； 体质量指数（BMI）（24.72±1.84）kg/m2。观察组男性24例，女性26例；年龄（56.61±5.22）岁；BMI（25.13±2.54）kg/m2。两组患者的性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均签署了知情同意书。

1.3 治疗方法

对照组患者给予盐酸二甲双胍缓释片（Ⅱ）[重庆康刻尔制药有限公司，批准文号：国药准字H20052243，规格：0.5 g（以盐酸二甲双胍计）]起始剂量0.5 g，每日1次，连用12周后调整为0.5 g，每日2次，最大日剂量不超过1 g，进餐时或餐后服用；观察组患者在对照组治疗的基础上给予格列美脲片（北大医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20010563，规格：1 mg）2 mg，每日1次，早餐时服用。两组患者均连续治疗至少24周；用药期间配合运动，并控制饮食。

1.4 观察指标

观察两组患者治疗前后血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、胰岛功能[空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h胰岛素（2 hINS）、空腹C肽（FCP）、餐后2 hC 肽（2 hCP）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]、血清miR-126水平及不良反应发生情况。采用AU680型全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平。采用E411型电化学发光分析仪（美国罗氏公司）检测FINS、2 hINS、FCP、2 hCP水平，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。采用逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测血清miR-126表达水平（试剂盒由美国GeneCopeia公司提供）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖、血脂水平比较

治疗前，两组患者血糖、血脂水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者血糖、血脂水平均显著低于同组治疗前，且观察组血糖水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；但两组患者血脂水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表1。

2.2 两组患者治疗前后胰岛功能水平比较

治疗前，两组患者胰岛功能水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者FINS、2 hINS、FCP、2 hCP均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组；两组患者HOMA-IR均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清miR-126表达水平比较

治疗前，两组患者血清miR-126表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者血清miR-126表达水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），详见表3。

2.4 不良反应

两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。

3 讨论

初诊2 型糖尿病患者的FPG常常较高，且胰岛素抵抗现象较为普遍，若不及时治疗可诱发机体代谢功能紊乱，最终引起严重的2型糖尿病并发症。目前，治疗2型糖尿病的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类及α-糖苷酶抑制剂类。二甲双胍属于双胍类药物，该药能减少肝脏葡萄糖的输出，促进肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏从血液中吸收更多的葡萄糖，促使血糖水平降低[8]。二甲双胍降糖效果较好，不会导致2型糖尿病患者产生低血糖，目前在临床糖尿病治疗中应用广泛[9]。格列美脲的作用机制为通过与胰岛B细胞表面的磺酰脲受体结合而促使钾通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流，促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成，从而发挥降低血糖的作用；此外，格列美脲还可通过非胰岛素依赖的途徑增加心脏葡萄糖的摄取，对心血管三磷酸腺苷敏感钾（KATP）通道的作用较弱，故相比于其他磺脲类药物，其所致心血管相关不良反应较少[10]。在2型糖尿病的治疗过程中，单一的降糖药在开始治疗时有效，但继发失效率较高，因此常需要联合其他药物，通过药物的叠加作用，来减少单一药物剂量，以减少不良反应的发生，弥补单一药物的疗效不足。

近年来研究发现，miRNA与胰岛的发育、生成、分泌及胰岛素作用密切相关，并发现了很多具有胰岛特异性的miRNA[11-12]。miRNA存在于人体外周血中，在血清和血浆中均持续表达且水平稳定，这使得miRNA有望成为多种疾病新的非创伤性生物学标志物。miR-126是一种多功能miRNA，在血管形成、重塑及血管炎症反应等方面具有重要作用[13]。此外，miR-126也是一个重要的与糖尿病相关的miRNA，其密切参与了糖尿病的发生进程。研究发现，miR-126在2 型糖尿病患者发病前期、单纯2 型糖尿病及血管并發症患者中均呈低表达，其表达水平与FPG、年龄、低密度脂蛋白胆固醇及内皮型一氧化氮合酶等有明显的相关性[14]，为研究2型糖尿病患者的发生机制提供了新的线索，也可能成为评价2 型糖尿病及其血管并发症的标志物[15]。

本研究结果显示，治疗后两组患者血糖、血脂水平、HOMA-IR均显著低于同组治疗前，且观察组血糖水平、HOMA-IR显著低于对照组；两组患者FINS、2 hINS、FCP、2 hCP、血清miR-126表达水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义。这提示格列美脲联合二甲双胍具有协同作用，可显著降低患者血糖、血脂水平，改善胰岛功能，miR-126可能成为糖尿病治疗的新靶标。两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。这提示格列美脲联合二甲双胍未增加不良反应的发生。

综上所述，格列美脲联合二甲双胍可显著改善初诊2 型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛功能，调节血清miR-126表达水平，且未增加不良反应的发生。由于本研究纳入的样本量较小，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

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（收稿日期：2017-07-13 修回日期：2017-12-20）

（编辑：陈 宏）