不同血液净化方式对维持性血液透析患者骨代谢的影响

郭志娟，曹 琰，胡 博，贾迎春，邱雪梅

慢性肾衰竭是各型慢性肾脏病持续进展的最终结局，而血液净化治疗是尿毒症患者进行肾脏替代并维持生命的主要方式。但是，血液净化治疗会产生一系列的并发症。其中，骨代谢，例如骨矿化异常尤其值得关注[1, 2]。随着血液净化技术的不断发展，患者的预期寿命显著提高，血液净化所带来的并发症问题更加突显，骨矿化和代谢紊乱将会成为严重影响患者生活质量的并发症之一[3]。不同的血液净化方式对血液中不同分子量物质的清除能力不同，进而对骨代谢产生的影响也不同。本文旨在探讨目前临床上广泛使用的几种血液净化方式对尿毒症患者骨代谢的影响，以期为尿毒症患者选择最佳的血液净化方式。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016-01至2016-12在武警总医院肾内科血液透析中心进行维持性血液透析治疗的尿毒症患者105例。纳入标准：(1)透析龄大于3个月且病情稳定，预期生存寿命大于1年；(2)能坚持采用固定模式进行透析。排除标准：(1)试验开始前曾被诊断为原发性骨质疏松症、原发性甲状旁腺功能亢进症、骨肿瘤等可能影响钙磷代谢的疾病；(2)年龄大于70周岁或者透析龄超过3年的患者；(3)不能合作完成骨密度检测和抽血化验的患者。本研究经武警总医院伦理委员会批准，所有纳入研究的患者均自愿参与并在试验前签署知情同意书。

将105例患者随机分成3组：血液透析组(hemodialysis, HD)；血液透析+血液透析滤过组(hemodialysis plus hemodiafiltration, HF)和血液透析+血液灌流组(hemodialysis plus hemoperfusion, HP)，每组35例。105例患者的原发病为39例慢性肾小球肾炎，31例糖尿病肾病，24例高血压肾病，11例其他原因导致的终末期肾病。

1.2 血液净化方式 所有纳入试验的患者首先进行为期8周的洗脱，期间每周进行3次血液透析治疗。试验开始时HD组继续使用每周3次的血液透析治疗，HF组改为每周进行2次血液透析+1次血液透析滤过治疗，HP组患者改为每周进行2次血液透析+1次血液灌流治疗。血液透析：血流量设定为患者公斤体重的4倍(200-300 ml/min)，透析液流量为500 ml/min，透析钙浓度为1.5 mmol/L，透析时间设定为4 h。血液透析滤过：血流量设定为患者公斤体重的4倍(200～300 ml/min)，透析液流量为500 ml/min，透析钙浓度为1.5 mmol/L，置换液流量为5 L/h，滤过时间设定为4 h。血液灌流：将灌流器串联于透析机前，进行灌流治疗3 h(血流量为180-220 ml/min)后取下灌流器，继续行透析治疗1 h。

1.3 观察指标 分别于试验开始时与试验结束时(治疗8个月后)抽取患者的空腹静脉血进行血液学指标的检测。检测指标包括：血钙(Ca)，血磷(P)(7600-020 型全自动生化分析仪检测，日本日立株式会社)；甲状旁腺激素(parathyroid, iPTH)(放射免疫试剂盒检测，德国拜尔公司)；beta-Ⅰ型胶原羧基末端肽(beta-type Ⅰ collagen terminal peptide, beta-CTX)，Ⅰ型前胶原氨基末端肽(type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide, PINP)(Elecsys 2010型免疫分析仪检测，美国罗氏公司)；成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23, FGF 23)(ELISA试剂盒检测，美国R&D System)。

分别于试验开始时和试验结束时测量患者的跟骨骨密度(因糖尿病足截肢的患者除外)，依据T值判断是否为骨质疏松症患者：T≤-2.5为骨质疏松；-2.5

分别于试验开始前和试验结束时测量患者的脉搏波传导速度(pulse wave velocity, PWV)。患者取仰卧位，仪器(VP-1000，日本Colin株式会社)自动测量并记录患者上臂至脚踝之间的PWV，取患者平稳状态下3次测量的平均值记为该患者的PWV。

2 结 果

2.1 一般资料比较 各组患者一般情况比较(表1)，各组患者的年龄、性别、透析龄、体重和原发病所占的比例等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。试验分组均衡性良好，具有可比性。

指标HD组HF组HP组年龄 (岁)58.6±10.152.4±9.055.7±12.4性别 (男/女)19/1620/1518/17透析龄 (月)18.9±10.517.5±9.720.4±13.1体重 (kg)65.1±9.861.2±7.360.7±10.3原发病(例数) 慢性肾小球肾炎141510 糖尿病肾病10912 高血压肾病798 其他原因导致的 终末期肾病425

2.2 不同血液净化方式对骨代谢的影响 与HD组相比，HF组和HP组的血磷水平显著降低(P<0.05)；HF组和HP组的FGF23水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；HP组的beta-CTX水平显著下降(P<0.05)。与HF组相比，HP组iPTH水平和beta-CTX水平显著下降(P<0.05，表2)。

同一组别内，与试验开始时相比，试验结束时HD组的血磷和iPTH水平上升，差异有统计学意义(P<0.05)；HF组的FGF23水平下降，差异有统计学意义(P<0.05)；HP组的iPTH、FGF23、beta-CTX水平下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。

HD组治疗前治疗8个月后HF组治疗前治疗8个月后HP组治疗前治疗8个月后Ca (mmol/L)2.31±0.382.26±0.322.28±0.312.26±0.292.17±0.242.29±0.33 P (mmol/L)2.27±0.542.73±0.83③2.31±0.712.34±0.38①2.36±0.532.17±0.62①iPTH (pg/ml)438.7±41.0453.2±44.2③464.2±43.1455.3±37.6458.3±49.2370.9±35.5①②③FGF23 (ng/ml)452.8±90.1458.9±99.7450.7±88.6410.3±99.5①③459.9±76.1408.7±89.9①③beta-CTX (ng/ml)2.77±1.622.88±1.342.69±1.772.65±1.312.74±1.262.01±1.34①②③PINP (ng/ml)151.3±50.2163.3±43.7 152.2±37.6148.8±40.7157.9±31.2146.6±36.7

注：与HD组比较，①P<0.05，与HF组比较，②P<0.05，与试验前比较，③P<0.05。Ca，血钙。P，血磷。iPTH，甲状旁腺激素。FGF23，成纤维细胞生长因子23。beta-CTX，beta-Ⅰ型胶原羧基末端肽。PINP，Ⅰ型前胶原氨基末端肽。HD组：血液透析组，HF组：血液透析+血液透析滤过组，HP组：血液透析+血液灌流组

2.3 不同血液净化方式对骨质疏松症患病率的影响 试验结束时，HD组患者的骨质疏松症患病率呈上升的趋势[(8/34)vs(9/34)]，差异无统计学意义。HF组患者的骨质疏松症患病率无变化[(7/35)vs(7/35)]。HD组患者的骨质疏松症患病率呈下降的趋势[(8/35)vs(6/35)]，差异无统计学意义。

2.4 不同血液净化方式对PWV的影响 如图1所示，试验开始时，各组PWV差异无统计学意义。试验结束时，各组患者的PWV均有所上升，其中HD组[(650±54)vs(519±32) cm/s]和HF组[(590±29)vs(515±47) cm/s]与试验开始时比较差异有统计学意义(P<0.05)。而HP组患者的PWV显著低于HD组[(650±54)vs(530±51) cm/s]和HF组[(590±29)vs(530±51) cm/s](P<0.05)，与试验开始时差异无统计学意义。

图1 不同血液净化方式对PWV的影响

*表示同一时间与HD组比较P<0.05，#表示同一时间与HF组比较P<0.05，$表示同一组别内试验前后比较P<0.05。HD：血液透析组，HF：血液透析+血液透析滤过组，HP：血液透析+血液灌流组

3 讨 论

本研究探讨了单纯血液透析，血液透析+血液透析滤过和血液透析+血液灌流对维持性血液透析患者骨代谢的影响。研究结果表明，血液透析+血液透析滤过和血液透析+血液灌流改善患者骨代谢的效果优于单纯进行血液透析的尿毒症患者，而血液透析+血液灌流的作用效果更加明显。

随着肾功能的衰竭，尿磷排除减少，因此血磷浓度开始升高。过高的磷会与钙结合成磷酸钙继而沉积于软组织引起异位钙化(例如沉积于血管，可引起血管钙化)，并促使血钙浓度降低[4, 5]。本研究结果显示，试验结束时，单纯血液透析患者的血磷浓度上升得最多，而血液透析+血液透析滤过和血液透析+血液灌流均可明显抑制血磷上升，其中血液透析+血液灌流的抑制效果更加明显。PWV的升高对维持性血液透析患者发生骨质疏松有提示作用[6]，因此，本研究使用PWV评价了各组患者动脉的硬化程度。研究结果表明，血液透析+血液透析滤过和血液透析+血液灌流患者的PWV显著低于单纯血液透析患者，其中血液透析+血液灌流预防PWV上升的效果更明显，提示联合血液灌流对保持动脉弹性有益。 而各组患者试验前后的血钙浓度差异并无统计学意义，虽然透析钙的作用会使血钙暂时升高，但是有研究证据显示透析钙对维持性血液透析患者的骨代谢指标无显著影响[7]，我们认为这可能是由于尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进促使血钙代偿性升高导致的。

钙磷代谢异常刺激FGF23分泌，进而引起继发性甲状旁腺功能亢进，促使iPTH分泌增多，iPTH的异常分泌导致体内成骨细胞与破骨细胞活性失衡，引起高转换型骨质疏松[8-10]。本研究结果表明，试验结束时，单纯血液透析患者体内iPTH和FGF23的水平呈上升趋势；而血液透析+血液滤过和血液透析+血液灌流患者的iPTH和FGF23水平均有所下降。其中，血液透析+血液灌流患者下降得更明显。骨基质的有机成分含量最多的是I型胶原(占90%以上)，当骨质吸收溶解时，Ⅰ型胶原被降解成小片段，beta-CTX是被广泛应用的I型胶原标志物，反应破骨细胞的活性。PINP是成骨细胞合成Ⅰ型胶原时的一种附产物，反应成骨细胞的活性[11, 12]。继发甲状旁腺功能亢进时，成骨活性与破骨活性均增高，但破骨活性高于成骨活性。本研究发现，单纯血液透析患者血中beta-CTX和PINP呈上升趋势，而血液透析+血液透析滤过和血液透析+血液灌流均可不同程度地预防beta-CTX和PINP上升，而血液透析+血液灌流预防beta-CTX上升的效果更明显。

尿毒症毒素可分为小分子毒素(分子量≤500 Da)，中分子毒素(500 Da<分子量≤5000 Da)和大分子毒素(分子量>5000 Da)。不同的血液净化方式对不同分子量毒素的清除能力有所不同。虽然磷的相对分子量很小，但血液中的磷多以结合态存在，与蛋白质形成磷蛋白复合物成为中、大分子物质。iPTH是最常见的中分子物质，beta-CTX和FGF23也属于中分子物质，而PINP则属于大分子物质。单纯的血液透析对中、大分子毒素的清除作用有限。血液滤过利用生物膜的对流和弥散作用，可以有效清除中分子毒素。本研究的结果也发现，联合血液滤过可以有效清除FGF23。而血液灌流利用特异性和非特异性吸附作用，能有效清除中、大分子毒素。本研究的实验结果也表明，联合血液灌流对血磷和iPTH的清除效果最好。

虽然本研究的结果显示，联合血液灌流对血磷和iPTH的清除效果最好，但是本研究未发现这几种血液净化方式对骨质疏松的患病率产生明显的影响。这可能与本研究观察时间较短，样本量较小有关。因此，不同的血液净化方式对维持性血液透析患者骨代谢的远期作用值得进一步研究。

综上所述，本研究发现联合血液透析滤过，特别是联合血液灌流较单纯地进行血液透析，对改善维持性血液透析患者骨代谢的效果更明显。