铜盐催化氧气氧化多组分串联反应合成多取代喹啉衍生物

2018-09-05，，，

许昌学院学报 2018年8期

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(许昌学院化学化工学院，河南许昌461000)

氮杂环普遍存在于有机分子中，常见于活性天然产物和药物分子中.其中，2-羧基喹啉因具有独特的药理活性而得到广泛关注，因此发展其新的合成方法是有机化学研究的重要内容之一[1-4].众所周知，自1959年Ugi等人报道四组分反应合成寡肽类物质以来，多组分反应因其良好的原子经济性和环境友好性等特征而成为有机合成的研究热点之一[5].经过多年发展，多组分反应在构建氮杂环方面取得了一些重大进展，如构建二氢吡啶结构的Hantzsch反应，构建咪唑环的Radziszewski反应以及构建二氢嘧啶酮的Biginelli反应[6-7].然而关于多组分反应合成喹啉结构的研究还鲜有报道.现本文以一种在三氟甲基磺酸铜催化下，以氧气为氧化剂，取代苯胺、乙醛酸乙酯、简单烯烃三者之间发生串联的Povarov-芳构化反应构建取代喹啉的研究[8].该方法具有操作简便、官能团兼容性好、绿色环保等优点.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

循环水式多用真空泵，SHB-III型，郑州长城科工贸有限公司；旋转蒸发器，RE52-99型，上海亚荣生化仪器厂；紫外灯，WFH-204B型，杭州齐威仪器有限公司；旋片式真空泵，2XZ型，郑州长城科工贸有限公司；电热鼓风干燥箱，101-0型，上海一恒；磁力搅拌器，C-MAG HS7型，德国IKA；分析电子天平，AUY220型，日本岛津；核磁共振波谱仪，Advance 400MHz型，Bruker.

取代苯胺、乙醛酸乙酯、取代苯乙烯均为AR，安耐吉试剂；三氟甲基磺酸铜、N-羟基丁二酰亚胺均为AR，北京伊诺凯试剂有限公司；高纯氧气，99.99%，许昌电厂制氧厂；无水硫酸镁、无水硫酸钠、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷均为AR，探索平台.

1.2 取代喹啉的合成步骤

将取代苯胺(0.2 mmol, 1.0 eq)置于含有磁力转子的10 mL圆底烧瓶中，先后加入无水1,2-二氯乙烷(2.0 mL)、乙醛酸乙酯(0.2 mmol, 1.0 eq)和事先干燥好的无水硫酸镁(30 mg)，在氮气保护下，室温搅拌1 h；然后加入取代苯乙烯(0.4 mmol, 2.0 eq)、三氟甲基磺酸铜(0.04 mmol, 0.2 eq)、N-羟基丁二酰亚胺(0.04 mmol, 0.2 eq)，在氧气环境下于60 ℃反应过夜.反应结束后，直接柱色谱分离得到白色至淡黄色固体.

2 结果与讨论

2.1 多组分反应合成取代喹啉条件筛选

我们选择对甲苯胺、乙醛酸乙酯和苯乙烯作为反应模型底物，对铜盐催化剂、氧化剂、添加剂、反应溶剂、反应温度等条件进行筛选，确立最佳反应条件，其反应方程式见图1.

图1 多组分反应模型方程式

2.1.1 铜盐催化剂的筛选

我们对铜盐、铁盐及盐酸等催化剂进行了筛选，结果显示铜盐为最好的催化剂，结果如下，多种一价和二价铜盐都可催化反应进行，其中三氟甲基磺酸铜是最有效的催化剂，反应产率为65%.我们推测，在反应中二价铜被还原为一价铜并生成三氟甲烷磺酸而发挥催化作用，其数据见表1所示.

表1 催化剂对反应的影响

2.1.2 溶剂对反应的影响

对反应溶剂进行筛选，结果显示甲苯(PhMe)、乙腈(CH3CN)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(DCM)等多种溶剂均可获得目标产物，其中1,2-二氯乙烷(DCE)为最好的反应溶剂，其反应产率可达85%，具体数值见表2所示.

表2 溶剂对反应的影响

2.1.3 氧化剂对反应的影响

氧化剂对于反应的芳构化过程有着重要影响，氧化能力过弱或过强都不利于反应的顺利进行.结果表明，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、氧气(O2)等非金属单电子氧化剂都可以获得产物.当加入N-羟基丁二酰亚胺后(NHPI)后，可有效增强O2的氧化能力，反应产率可提高到85%；硝酸铈铵(CAN)、活性二氧化锰(MnO2)等金属氧化剂则不能实现反应，具体情况见表3所示.

表3 氧化剂对反应的影响

2.1.4 温度对反应的影响

温度对反应活性有重要影响，0 ℃时不能发生反应.随着温度升高，反应收率逐渐提高，结果显示60 ℃为最佳反应温度，反应收率可达85%，我们推测这是因为随着温度升高，氧气的氧化能力增加所致；而温度过高时，反应活性过高导致副反应出现，最终反应体系比较混乱，产率又有所下降，其数据见表4所示.

表4 温度对反应的影响

经过对催化剂、反应溶剂、氧化剂、反应温度的筛选， “多组分一锅合成”取代喹啉的最优条件是：三氟甲基磺酸铜为催化剂(0.2 eq)，DCE为最佳反应溶剂，NHPI/O2为氧化剂，最优反应温度为60 ℃，反应搅拌过夜.

2.2 三组份反应的底物扩展

在得到最优的反应条件后，我们对取代苯胺、乙醛酸酯、烯烃的适用范围进行考察，得到了一系列多取代喹啉衍生物，结果见图2所示.

图2 多组分串联反应的底物适用性

我们首先对取代苯胺的适用范围进行了探讨，无论是带有给电子基还是吸电子基，反应都可顺利进行，由于吸电子基的引入降低了反应活性，导致产率会有一定程度的下降(4a-4d).接着我们对乙醛酸酯的烷基部分进行考察，除了简单的链状烷基外，烯烃、苄基、苯环等多种官能团均有较好的耐受性，同时苯环的大位阻效应还会导致产率明显降低(4e-4h).最后对烯烃进行扩展，我们考察了多种4-取代的苯乙烯，结果表明，4-位取代基对反应产率影响不大，反应体系对多种取代基均有较好的兼容性(4i-4l).

2.3 8-氨基喹啉酰胺C-5位硝基化反应机理

根据实验现象和已报道的文献，我们推测反应历经如下机理，见图3.首先，取代苯胺和乙醛酸酯发生缩合反应生成亚胺酯中间体5，中间体5在路易斯酸三氟甲基磺酸铜的活化下和烯烃发生C-C偶联生成四氢喹啉产物6.同时，NHPI和O2反应生成氧自由基氧化物PINO，化合物6在PINO的作用下进行芳构化得到最终产物4.