慢性乙型肝炎以及肝硬化患者肠道菌群关系研究

李文旭

摘 要：我国属于HBV感染高流行区，约有 1.3亿人为HBsAg携带者。虽然一些口服抗病毒药以及干扰素在临床上已得到广泛应用，但是慢性乙型肝炎（CHB）发展为肝硬化、重型肝炎的趋势仍未得到有效地遏制。同时肝功能损害导致对内毒素的清除功能下降，胆汁和胆酸分泌减少，肠道微生物的代谢受到影响；再加上宿主防御能力降低等多种因素共同作用，最终导致肠腔内环境发生改变，即肠道菌群失调。

关键词：乙型肝炎；肝硬化；肠道；菌群

一、慢性乙型肝炎以及肝硬化基本数据描述

据统计，大约有 10%-20%的慢性乙型肝炎 5 年后会发展为肝硬化，20%-23%的肝硬化可发展为失代偿期肝硬化。肝炎后肝硬化是一种临床常见的，由病毒性肝炎引起的慢性、进行性、弥漫性肝脏组织纤维性病变。其病理学标志是瘢痕组织替代了正常的肝脏软组织，形成假小叶，进而出现门脉高压，血流无法正常通过肝脏组织，导致胃肠道淤血和组织水肿，胃肠蠕动减慢，肠道通透性增加；

二、肝病与肠道分型之间的关系探讨

人体正常的肠道微生物群落主要由细菌、古菌和真核生物等构成，平均重量约 1.5kg，是人体自身细胞数目的0.05 倍。2011 年以ArumugamM为首的研究小组对22 名志愿者的肠道微生物宏基因组进行测序比对，发现人体肠道中的微生物并非随机组合，而是可以分为拟杆菌属、普雷沃菌属和瘤胃球菌属 3 个肠型，并且这些肠型与宿主的年龄、性别、种族、体重指数以及地域环境无关。1 类肠型富含拟杆菌属（22%—39%），擅长分解碳水化合物，抵抗肥胖；2 类肠型富含普雷沃氏菌属（6%—36%）但拟杆菌属数目减少（2%—17%），普雷沃氏菌属能协同肌动蛋白降解肠道粘膜层的糖蛋白，增加肠道疼痛感；3 类肠型瘤胃球菌属数目较多（0.1%—6.5%）而拟杆菌属和普雷沃氏菌属含量减少，其中瘤胃球菌属有助于细胞吸收糖分而使体重增加。肠道分型概念提出以后，不少研究者试着找出疾病与肠道分型之间的关联，以便于筛选和預防某种疾病，最大限度地控制疾病的发生发展。近年来，国内外有不少研究报道，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肠道内存在不同程度的菌群失调，其菌群多样性也常常降低。但究竟是哪种肠道微生物在慢性肝病发生发展中起着关键作用，其作用机制又有什么规律，目前仍不明确。采用荧光定量PCR法检测 正常人、慢性乙型肝炎以及肝炎后肝硬化患者的常见肠道菌群，旨在阐明肠道菌群在肝病发展中所起的作用；并且比较三组人群拟杆菌属、普雷沃菌属以及瘤胃球菌属含量，初步推测慢性肝病患者的肠道分型，为进一步从基因组水平探讨慢性肝病与肠道分型之间的关系奠定理论基础。

三、慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝脏功能受损对肠道的影响

人体肠道内寄居着数以亿计的微生物，它们在能量代谢、屏障保护、营养物质消化吸收以及免疫调节等方面发挥着至关重要的作用，一旦宿主与肠道微生物之间微妙的稳态关系被打破，致使肠道菌群失调、紊乱甚至移位，就会诱发多种疾病，例如肥胖、炎症性肠病、肠道肿瘤等。肝脏与肠道有着共同的胚胎学起源，二者在解剖和生物学功能上密切相关、相互影响，构成“肠-肝轴”。越来越多的研究 表明，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝脏功能受损后，可通过“肠一肝轴”改变胆汁分泌和减少肠道蠕动，导致肠道黏膜的破坏、肠道菌群失调和移位，进而引起细菌感染，甚至激发全身炎症反应，影响机体血流状态，诱发肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症的发生发展。因此为有效救治慢性肝病患者，进一步揭示其发生发展的规律和机制，探索适当的干预和治疗措施显得尤为迫切。本研究采用荧光定量PCR法对 9 种肠道代表菌群进行定量检测，发现慢性乙型肝炎以及肝硬化患者体内存在不同程度的菌群失调，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌属以及瘤胃球菌属含量明显减少；肠杆菌科细菌、肠球菌、梭菌属、白色念珠菌以及普雷沃氏菌含量明显增加，这与国内外有关文献报道相符合。

四、菌落的影响研究

双歧杆菌和乳酸杆菌属肠共生菌，紧贴于肠道黏膜表面并与黏膜上皮细胞粘连形成膜菌群，它们能够酸化肠道内环境，抑制腐败菌和病原菌的生长，保护肠屏障，减少内毒素进入血液；产生醋酸、丁酸和乳酸等有机酸刺激肠道蠕动，促进排便，防止便秘；合成人体需要的维生素和氨基酸，刺激人体免疫系统，分解致癌物质，减少结肠癌的发生。由此可见，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者体内双歧杆菌和乳酸杆菌的减少使得肠屏障保护能力减弱，有害细菌大量繁殖，无形中增加了肠道感染的可能性。拟杆菌属在正常情况下属于肠道优势菌群，具有发酵碳水化合物，参与多糖、胆汁酸和类固醇代谢，维持肠道正常生理等诸多功能，对于维系人体自身健康具有重要意义。

肝硬化患者肠道微生物基因注释到胆汁酸代谢通路的基因相对丰度显著减少，并且拟杆菌属含量也大大减少。这提示拟杆菌属和BSHs（胆酸盐水解酶）具有相互依存的关系：拟杆菌属产生BSHs，初级胆汁酸经BSHs分解为次级胆汁酸，而BSHs介导的解离和脱轻基作用为拟杆菌属提供碳源、氮源和能量来源。由此可见，肝硬化患者体内拟杆菌属的减少可能会导致胆汁酸代谢失衡。

拟杆菌属可以抑制一些具有较高易位潜能的物种的生长，而它们的选择性减少会促进一些细菌的易位。肠球菌属和肠杆菌科细菌通常在人体的空肠部位分离得到，却在肝硬化患者的结肠内显著增加，可能是拟杆菌属的减少促使它们发生细菌易位。

参考文献

[1]蒋伟伟，刘玉兰.肠道菌群与常见肝脏病[J].中华肝脏病杂志，2016，21（1）：5-6.

[2] 魏晓，王雪松，邵长林，等.乙肝肝硬化患者肠道微生物元基因组学的研究[J].军事医学，2017，35（7）：489-493.

[3]廖欣鑫，廖彩仙，黄勇平，等.肝纤维化与肝硬化患者肝内 CXCL13 和CXCL16 的表达变化[J].广东医学，2010，31（5）：564-565.

（作者单位：齐齐哈尔工程学院护理学专业）