新诊断2型糖尿病患者血清Omentin-1、IL-18水平变化与胰岛素抵抗的关系研究

时鹏帅张超刘文艳郑越昌

(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江佳木斯154003)

随着现代社会生活水平的提高和生活方式的改变,糖尿病 (diabetes mellitus,DM)越来越成为威胁人类健康的公共卫生问题。伴随着糖尿病发生发展的全过程的主要是胰岛素抵抗 (insulin resistance,IR)。当前关于IR讨论的热点更多是脂肪因子和炎症的作用。网膜素-1(Omentin-1)是由美国科学家Yang等[1]通过对人体内脂肪组织基因表达序列标签 (ESTs)进行测序过程中发现的一种新型脂肪因子,近年来陆续研究均表明Omentin-1与2型糖尿病、动脉粥状硬化等的发生发展与其密切有关[2]。白细胞介素-18(IL-18)是一种炎症因子,在多种自身免疫性疾病和代谢性疾病的发生发展过程中都直接或间接的发挥着效应和调节的作用。有研究提示[3]IL-18水平的升高可作为T2DM病情发展的预测。本研究即测定各组的Omentin-1、IL-18并分析它们之间的关系,为IR在T2DM的发生机制和发展过程的具体机理的研究提供有力的依据,进而为T2DM的诊断及治疗提供新的靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取佳木斯大学附属第一医院内分泌科2016年10月至2017年4月新诊断T2DM组60例为实验组,新诊断标准为既往无糖尿病病史,无家族遗传病史等,其中男35例,女25例,年龄24～70岁,平均 (47.40±11.58)岁,其中超重或肥胖T2DM组30例,非肥胖T2DM组30例,选择标准均符合世界卫生组织 (WHO)糖尿病专家委员会(1999)T2DM诊断标准,即：多次空腹血糖≥7.0 mmol/L,或糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L。超重或肥胖以2003年 《中国成人超重和肥胖症预防控制指南 (使用)》为标准：BMI值≥24 kg/m2为超重,BMI值≥28 kg/m2为肥胖;同时收集同期本院体检中心健康体检者30例作为对照组,男13例,女17例,年龄22～60岁,平均 (45.90±9.09) 岁。

1.2 研究方法

1.2.1 临床标本采集 所有受检者均禁食8 h以上后于次日清晨取肘静脉血10 mL,离心分离出血清,一份用于检测空腹血糖 (FPG)、糖化血红蛋白 (HbA1c)、空腹胰岛素 (FINS)、血脂等相关指标,另一份保存于-80℃冰箱用于检测血清Omentin-1和IL-18的水平。记录各组受检者年龄,测量身高、体重,计算体重指数 (BMI)=体重 (kg)/身高2(m2),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。

1.2.2 各检测指标检测方法 选择日本Olympus公司AU-5800全自动生化分析仪酶法测定FPG、血脂等指标;用电化学发光免疫法检测血清FINS;采用酶联免疫吸附法 (ELLSA)测定空腹血清Omentin-1和IL-18(试剂盒由上海劲马实验设备有限公司提供,批内变异＜9%,批间变异＜15%)。

1.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计分析软件分析各组数据。计量资料以平均数±标准差(±s)表示,多组间比较采用方差分析,组间两两差异用q检验,用Spearman相关性分析各指标的相关性,P＜0.05具有统计学意义。

2 结 果

表1 3组受检者各项检查结果比较

2.1 各组间各项检验结果比较

超重或肥胖T2DM组与其他两组比较,BMI、腰围 (WC)、FINS、HOMA-IR、Omentin-1、IL-18水平变化明显,差异有统计学意义 (P＜0.05),3组结果比较,各组 BMI、WC、HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、总胆固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、Omentin-1、IL-18两两比较差异均有统计学意义 (P＜0.05),高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)差异无统计学意义 (P＞0.05),见表1。

2.2 Omentin-1、IL-18与各指标的Spearman相关性分析

Omentin-1 与 BMI、 WC、 HbA1c、 FPG、FINS、HOMA-IR、TG、IL-18呈负相关,IL-18与 BMI、 WC、 FPG、 HOMA-IR、 FINS、 TC、HbA1c、TG呈正相关,见表2。

表2 Omentin-1、 IL-18与各指标的相关性分析

3 讨 论

IR通常是指胰岛素作用的靶器官 (主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低,伴随着DM发生发展的全过程。此外,IR在肥胖、高血压和血脂异常等多种代谢疾病的发生和发展也起到了一定的作用。因此探讨IR的发病机制及相关影响因素的意义重大。

在本实验研究中,非肥胖T2DM组的患者血清HbA1c、 FPG、 FINS、 HOMA-IR、 TC、 TG、 IL-18水平均高于正常组,超重或肥胖T2DM组的患者血清 HbA1c、 FPG、 FINS、 HOMA-IR、 TC、 TG、 IL-18水平也高于正常组,同时也高于非肥胖T2DM组,证明糖尿病的发生与IL-18的释放密切相关,并且随着血糖水平的升高,IL-18水平也会随之升高,IL-18与各指标的Spearman相关性分析中,IL-18与IR相关指标及血脂均呈正相关,且HOMAIR是糖尿病发生发展的一个重要指标,是伴随糖尿病全过程的重要指数,也是诊断糖尿病的一个不可或缺的因素,随着HOMA-IR的升高,IL-18水平也相继升高,提示糖尿病的发生或者说IR的发生与IL-18的升高密切相关,IL-18水平可以作为研究IR的一个重要的契机点。IL-18在免疫调节、抗肿瘤等方面有着积极的调节作用[4],已有动物实验研究[5]发现IL-18在自身免疫性非肥胖型糖尿病小鼠中表达量异常增加,继而激活了胰岛细胞反应性Th1细胞,同时另有研究显示[6],IL-18在刺激体内Thl细胞增殖的同时,IL-18对Th2细胞相关因子的表达具有抑制作用,最终引起Th1/Th2有关的细胞因子比例失衡,以至胰岛β细胞凋亡,从而机体出现胰岛素抵抗,诱发糖尿病的发生。

本试验研究的另一个因子是Omentin-1,Omentin-1是由染色体1q22.23上的两个独立基因所编码的一种新型脂肪因子[7]。本试验研究发现,超重或肥胖T2DM组的血清Omentin-1水平低于正常组和非肥胖T2DM组,非肥胖T2DM组Omentin-1水平低于正常组,并且Omentin-1与IR相关的指标的Spearman相关性分析结果均呈负相关,也就是说,随着IR的升高,Omentin-1水平降低,进而也证明了血清Omentin-1水平随着HOMA-IR的升高或者说糖尿病的病情发展呈现降低趋势。

同时本实验还发现,Omentin-1与IL-18水平变化呈负相关,并且Omentin-1与IL-18水平变化的相关性分析对临床研究有统计学意义 (P＜0.05),提示Omentin-1水平的降低会导致炎症因子IL-18的释放。近年来陆续研究均表明Omentin-1与T2DM的发生发展密切有关[2]722-725。体外研究证实,Omentin-1通过阻断ERK/NF-B信号途径抑制内皮细胞黏附因子的表达,从而阻断由TNF-α在内皮细胞的激活[8],进而延缓内皮细胞炎症的发生发展。还有研究发现[9],网膜素通过激活蛋白激酶B(也称为Akt)中的内含子-1进而增加胰岛素信号转导并增强分离的人类脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运。但是Omentin-1的受体还尚未发现[10],这说明,血液循环中Omentin-1水平通过影响Akt信号通路的活性,可以维持血糖的波动平衡。结合本实验研究发现,在糖尿病组的受检者中,Omentin-1水平较正常组下降明显,由此可推断,糖尿病病人Omentin-1水平降低抑制Akt信号通路活性,进而使血糖水平不断上升。结合上述实验研究和本实验的相关数据分析,Omentin-1水平的降低一方面导致患者的血糖水平的升高进而导致IR的发生,另一方面Omentin-1水平的降低也可导致炎症相关因子IL-18的释放,IL-18通过导致Th1/Th2比例失衡及其他相关机制也导致IR的出现。

结合上述和本实验结果分析,IR的发生发展是由多种因素多种机制联合作用引起的,本实验研究中,Omentin-1水平变化与IR呈负相关,提示Omentin-1水平升高可能抑制糖尿病的发生发展,为糖尿病的治疗提供新的契机;IL-18水平变化与IR呈正相关,对IL-18的研究,为IR在T2DM的发生机制和发展过程的具体机理的研究提供有力的依据;同时,也可同时研究两种因子之间的相关性,找到两种因子之间的共同机制,为糖尿病的诊断和治疗提供新的靶点。