右美托咪定的药理特点与不同剂量在临床麻醉应用的研究进展

喻国平

【摘要】 右美托咪定是一种具有高选择性的α2肾上腺素受体激动剂的新型镇静镇痛药物，除了有剂量依赖性的镇静催眠作用之外，还有良好的镇静、抗焦虑、抑制交感神经活动和较强的镇痛作用。正是该药独特的药理特点使之成为目前临床上公认的一种较为理想的临床麻醉辅助药物。但临床应用研究发现，右美托咪啶会受到剂量和给药速度的影响，特别是不同剂量的右美托咪定会导致不同的临床效果。因此如何选择药物剂量对确保手术的成功和提高临床疗效显得非常重要。本文结合国内外的相关文献，对右美托咪定的药理特点、作用机制与不同剂量的临床效果进行简要综述。

【关键词】 右美托咪定； 不同剂量； 临床应用； 研究进展

Pharmacological Characteristics of Dexmedetomidine and the Research Progress of Different Doses in Clinical Anesthesia Application/YU Guoping.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：144-148

【Abstract】 Dexmedetomidine is a new type of sedative analgesic drug with high selective α2 adrenergic receptor agonist，besides the dose dependent sedative hypnotic effect，it has good sedative，anti anxiety，inhibition of sympathetic activity and strong analgesic effect.The pharmacological characteristic of the drug makes it an ideal clinical anesthesia adjuvant drug recognized in clinical practice.However，clinical studies have shown that Dexmedetomidine is affected by dose and administration rate，especially Dexmedetomidine at different doses can lead to different clinical effects.Therefore，how to choose the dose of the drug is very important to ensure the success of the operation and improve the clinical efficacy.In this paper，the pharmacological characteristics，mechanism of action and the clinical effect in different doses of Dexmedetomidine were briefly summarized by combining relevant literatures at home and abroad.

【Key words】 Dexmedetomidine； Different doses； Clinical application； Research progress

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Beihai，Beihai 536000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.042

临床上任何一种手术都会引起疼痛，而疼痛的刺激可激活机体交感系统导致血流动力学改变，从而影响手术的顺利进行。为了使麻醉的镇静深度更能达到预期的效果以满足临床手术和其他诊疗操作的需求，麻醉医师除了选择的麻醉方式之外，亦需严格选择适合的麻醉药物。

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，其作用于中枢神经与周围神经系统及其他器官组织时可产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活动的效应等[1]。由于作用效果著显，目前已广泛应用于临床。但随着医学对右美托咪定藥理作用的研究不断深入，人们发现右美托咪定除了具备有效的镇静、镇痛，减少麻醉剂用量外；还能够降低应激引起的神经内分泌反应，减少寒战，对呼吸、血流动力学等影响较小，发生恶心呕吐和便秘的副反应非常低，是目前临床上公认的一种较为理想临床麻醉辅助药物。但临床发现不同剂量的右美托咪定会导致不同的效果，因此其应用剂量一直受到临床医生的广泛讨论[2]。笔者查阅近年来国内外相关文献，对右美托咪定的药理特点、作用机制与不同剂量的临床效果进行归纳和总结，以期为临床应用提供参考资料。现报道如下。

1 右美托咪定的药理特点

1.1 药代动力学特点 右美托咪定属于咪唑类的衍生物，其分布半衰期约为6 mim、清除半衰期约2 h。该药主要在肝脏代谢并尿及粪便清除。若在婴儿体内其清除速度更快，且肾功能严重受损时清除不受影响[3]。临床发现右美托咪定其镇静机制比较特别，拥有无呼吸抑制并容易唤醒的特点，因此手术和其他（如胃镜等）诊疗操作中可以不需要或仅需补充少量镇痛药，就能让患者保持配合医生检查的镇静能力，最明显的是减少了全麻手术气管插管引起的血流动力学波动。

1.2 右美托咪定的药效动力学特点 α2肾上腺素受体主要分布于交感神经末梢和中枢神经系统的肾上腺素神经元中，被刺激后可抑制去甲肾上腺素的释放。右美托咪定正是通过刺激中枢神经突出前及突出后肾上腺能受体而发挥药理作用[4]。特别是其应用于阻滞麻醉的辅助镇静之中可以获得较好的效果[5]。有报道认为在行手术麻醉时，右美托咪定与阿片类药物配合使用时可产生良好的临床效果；如单独用于清醒气管插管时，右美托咪定会比阿片类药物更具有优势；术中持续泵注维持剂量的右美托咪定可减少丙泊酚药物的用量并能抑制苏醒期拔管前后应激反应、减少术后寒战的发生率[3]。

潘云松等[6]对患有原发性高血压Ⅰ～Ⅱ期，属ASA Ⅱ～Ⅲ级拟在全麻下择期手术的老年患者应用右美托咪定后认为：全麻诱导前静脉输注右美托咪定可有效减少高血压患者全麻诱导及气管插管期间的血流动力学波动，能有效降低围术期心肌缺血的发生，确保手术安全。临床还发现在手术麻醉快速输注右美托咪定时，由于右美托咪定能在很大的程度上刺激机体血管平滑肌上的α1肾上腺激素受体，从而引起血管收缩，使得血压升高，导致心律出现反射性减慢[7]。

2 右美托咪定的作用机制

美托咪定其机制主要表现在镇静与兴奋两方面。其一是通过激动脊髓后角神经元突触后膜上的一个高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，在突触处抑制伤害性信息传递，产生镇静作用[8]。其二是通过刺激体内交感神经末梢的突触前膜α2肾上腺素能受体，达到减少儿茶酚胺的释放，从而降低交感神经活性，相对地增加了迷走神经的兴奋性[9-10]。而正是该药所具有的镇静与兴奋作用，使右美托咪定作为麻醉辅助药应用于临床手术麻醉与其他相关操作时，不仅会让患者产生良好的镇痛作用，还因此会减少与之配合的阿片类镇痛药物的使用剂量，从而降低药物引起的副作用，提高了手术的安全性。

2.1 右美托咪定的镇静机制 右美托咪定主要是能作用于脊髓，人体的脊髓中存在肾上腺素能下行抑制系统，当脊髓背角的α2受体激动时产生镇痛作用[11]。右美托咪定能作用于脊髓，其镇静作用位点在大脑蓝斑核。卞新荣等[12]认为右美托咪定其镇静作用位点在大脑蓝斑核。而蓝斑是中枢神经系统的重要觉醒调节功能区，实际上也是中枢神经系统内所有去甲肾上腺素能神经元的起始部位，是α2激动剂发挥镇静效应的主要场所。

相对于传统苯二氮类及阿片类等镇痛药物而言，右美托咪定还可以产生一种独特的类似生理睡眠的镇静状态。有人曾对健康志愿者进行功能性磁共振成像检查发现，当机体注射右美托咪定后，其引起的血流信号与自然睡眠状态下的脑血流信号极为相似[13]，这也可能是右美托咪定能够引起镇静效果较好的原因之一。研究发现，在行手术麻醉时，当静脉输注右美托咪定量为0.5 μg/（kg·h）时，不仅可减少患者术中丙泊酚的用量，并且不会影响术后气管导管拔除的时间，并会让麻醉复苏期的患者能处于较稳定的镇静水平[14]。

2.2 右美托咪定的兴奋机制 右美托咪定除了具有镇静作用之外，其兴奋机制也是表现较为突出。多项研究认为该药可使机体血压降低，起到减慢心率和房室传导的作用，降低了心肌氧耗，产生心肌保护效应[9-10]。因此在临床手术麻醉诱导前对患者静脉注射右美托咪定可有效减少插管操作引起的交感神经兴奋，使插管期间的血流动力学维持在稳定状态[15]。

3 右美托咪定的不同剂量的临床效果

右美托咪定对血压的调节呈双相作用。通常认为，机械通气患者使用右美托咪定的剂量为0.2～0.7 μg/kg，

为每千克体重0.4 tLg/h，但不宜超过72 h，该剂量可达到缓解焦虑与烦躁，能较舒适、安静地接受呼吸机治疗，并能随时被唤醒的目的[16]。徐斐等[17]认为高剂量时可刺激血管平滑肌上的α2 B受体，使得血管收缩引起高血压，反射性的心率下降。罗伟等[1]研究发现，当剂量为0.6 μg/（kg·h）时，由于输注剂量相对较大，过度地降低了交感神经紧张度，增强迷走神经冲动，造成MPV降低，心脏后负荷加重，氧耗增加。这样有可能造成心脏和重要器官的灌注不足，难以维持氧供与氧耗的平衡。而当低剂量的右美托咪定以缓慢方式给药时，因突触前α2受体抑制了去甲肾上腺素释放和交感神经的传导作用，导致因增加迷走神经的活性使血压及心率的缓慢下降。

宋娟等[18]将择期全麻下行腹腔镜子宫肌瘤切除的120例患者随机均分为四组，麻醉诱导前30 min开始分别泵注右美托咪定0.5 μg/kg（D 0.5组）、右美托咪定0.75 μg/kg（D 0.75组）、右美托咪定1.0 μg/kg（D 1.0组）及等容生理盐水（S组），观察各组苏醒时间、拔管时间、麻醉后监测治疗室（PACU）停留时间以及患者苏醒期的寒战情况、躁动行为和拔管时Ramesay镇静评分，其研究结论认为使用剂量为0.75 μg/kg的右美托咪定可以有效预防妇科腹腔镜手术全麻苏醒并期躁动及寒战的发生，会大大缩短患者PACU停留时间。由于麻醉过程中的低血压和心动过缓是右美托咪定的常见不良反应，因此对于术前存在心动过缓、传导阻滞的患者，应谨慎使用，需掌握药物用量[19]。但也有学者研究证实选用治疗剂量下不会引起心血管和呼吸并发症[20]。因此如何选擇右美托咪定用药剂量是临床麻醉的研究热点和重点。

3.1 大剂量右美托咪定的效果 虽然右美托咪定的镇痛与镇静作用良好，但其引起的药物不良反应也应重视，特别是低血压及心动过缓较为常见，目前临床上已有多例右美托咪定相关性心动过缓进展的病例报道[21]。特别是当大剂量右美托咪啶可刺激血管平滑肌上的α2 B受体，使得血管收缩引起高血压和反射性的心率下降。

解春艳等[22]在肠缺血再灌注损伤模型大鼠中研究项目中发现，当给予1或5 μg/kg的右美托咪定进行预处理，可起到减弱模型大鼠肺损伤的作用。马燕等[23]在其一项研究结果表明，当右美托咪定以5.0 μg/（kg·h）的浓度输注时，能够降低内毒素大鼠的细胞因子水平，从而提高生存率。有研究证实在小儿麻醉时，采用剂量为1 μg/kg的右美托咪定能明显改善小儿气管插管条件，且能降低因困难气道给予肌松药后出现的不良反应发生率[24]。也有学者认为在手术中给予右美托咪定0.5 μg/kg时的不良反应最少[25]，且还可显著降低静脉注射痛和肌痉挛。

3.2 低剂量右美托咪定的效果 有研究的结果表明，小剂量的右美托咪定对心血管系统的主要影响是减慢HR和降低血压[26]。汤翠翠等[27]经过研究发现在麻醉诱导前给予患者静脉输注右美托咪定0.6 μg/kg作为负荷剂量，患者的HR和血压的变化均维持在临床可接受范围之内，故0.6 μg/kg右美托咪定是麻醉诱导前最佳的应用剂量。梁维等[28]选择在全麻下行腹部手术的患者60例，随机分为观察组和对照组各30例，观察组给予静脉泵入右美托咪定0.3 μg/（kg·h），对照组给予相等量的生理盐水泵入，结果两组患者手术时间、术中出血量等一般情况以及拔管时间、麻醉时间、苏醒时间和不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

史成梅等[29]经过对60例行无痛胃镜检查的患者于术前给予小剂量0.3 μg/kg右美托咪定之后，发现不仅明显减少丙泊酚的药用量，还能有效缓解术后腹痛并降低不良反应的发生。刘艳军等[30]的一项研究表明，在经皮椎间孔镜下腰椎间盘髓核摘除术中采用右美托咪定负荷剂量0.5 μg/h（10 min泵完），维持剂量0.5 μg/（kg·h）至手术结束，患者无明显呼吸抑制并且血流動力学稳定。

由于老年患者机体各组织器官的功能存在明显降低，器官退化，手术麻醉时极易发生心血管及呼吸系统等方面的并发症，特别是右美托咪定可使患者心动过缓和低血压的发生率较高，因此老年人使用右美托咪定时应宜低剂量并减慢输注速度，正如柏平等[31]所建议老年腹腔镜下结直肠癌术应采取低于1.0 μg/kg剂量给药，并密切监测生命体征。低剂量的右美托咪定缓慢给药时，可抑制去甲肾上腺素释放和交感神经的传导作用，增加迷走神经的活性，导致血压及HR的缓慢下降，减少患者的心血管反应、提升镇痛效果[16]。因此有学者认为在手术麻醉时给予右美托咪定0.5 μg/kg时的不良反应最少[32]。

外科手术是临床最常用的治疗手段。全凭静脉麻醉具有应激反应小、术后拔管快、疼痛减轻等优点，已经取得共识。随着医学技术与麻醉药物的不断发展，手术麻醉中的安全性不断增大，使全身麻醉成为不少手术患者首选的麻醉方法。但全麻气管插管由于咽喉和气管内感受器受到机械刺激，引起交感-肾上腺素系统活动亢进[1]，麻醉诱导期间血流动力学抑制是一种普遍现象。这与手术操作产生的牵拉疼痛对患者刺激有关，这些不良反应均对患者的手术安全性和预后产生严重的不良影响，因此维持全麻诱导和气管插管期间血流动力学的稳定和适当的应激反应一直是临床麻醉研究的重要课题。有报道指出，围术期使用不同镇痛药物对全身麻醉患者术后的恢复质量具有重要影响[33]。

右美托咪定有助于维持术中患者的镇静、镇痛及心血管功能的稳定[34]，其优点是在术中应用时可减少其他麻醉药的使用剂量从而减少麻醉药的副作用，正如多项临床数据显示，在全身麻醉中右美托咪定和罗库溴铵联合应用时，不仅可降低罗库溴铵引起的注射痛，还可使患者血浆中罗库溴铵的浓度升高，故两药联用时适当减小罗库溴铵的剂量[35]，右美托咪定是由Pharma公司（芬兰）和AbboR公司（美国）合作研发的一种麻醉辅助用药，自从20世纪90年代批准在临床中使用之后，现经过世界多个国家临床医师的十多年实践与研究，其药效作用已普遍得到的证实与好评[36-39]。相信随着临床医药工作者对其研究的不断深入，右美托咪定将会在临床上的应用越来越广泛。

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（收稿日期：2017-11-27） （本文编辑：董悦）