补肾活血中药干预多囊卵巢综合征致不孕症的Meta分析※

徐丽芳 李 鹏

（1 江西中医药大学附属医院药学部，江西 南昌 330006；2 江西中医药大学临床医学院，江西 南昌 330004）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的一种内分泌紊乱综合症，其导致的不孕不育也是现代生殖医学上的一大难题。PCOS呈发病多因性，临床表现多样性的特征，其主要发病机制尚未明确。西药停药后多项指标均会恢复原样，妊娠率低，且部分患者有不良反应，中医药因不良反应小，价格低廉，远期疗效好，开始备受亲睐。近年来，中医药特别是补肾活血类中药干预PCOS致不孕症的文献报道较多，以“补肾活血”“中医药”“多囊卵巢综合征”“不孕”为关键词，在期刊网上共搜索到22篇文献。为了论证补肾活血类中药干预PCOS致不孕症的有效性和安全性，现对近10年以来发表的文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2003年1月—2016年10月发表的有关补肾活血类中药参与治疗PCOS致不孕症的临床研究文献。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索范围及策略 以“reinforcing kidney and activating blood”“Traditional Chinese Medicine”“PCOS”“infertility”等为主要检索词检索Cochrane Library、PubMed、Medline和SpringerLink，以“补肾活血祛痰”“多囊卵巢综合征”“不孕”为主题词，以“补肾活血”“中医药”为二次检索词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP） 和万方数据知识服务平台。

1.2.2 文献纳入标准

1.2.2.1 研究对象 PCOS伴不孕症的患者。

1.2.2.2 诊断标准 西医诊断标准为2003年荷兰鹿特丹PCOS会议修订的PCOS诊断标准；或者参照《妇科内分泌学》 《中华妇科学》教材中PCOS的诊断标准；中医证候诊断标准参照国家《中药新药临床研究指导原则》《中医临床治疗术语》及《中医病证诊断疗效标准》中女性不孕和月经失调的诊断标准及中医辨证。

1.2.2.3 研究类型 临床随机对照试验，不论是否采用盲法；试验组采用补肾活血类中药治疗，加或不加西药，对照组单用西药治疗，西药的品种不限。

1.2.2.4 给药方法 可一种中药配方持续给药，也可拟定基本方根据月经周期进行加减；中药可以内服也可外敷，或两者结合；疗程不限。

1.2.2.5 疗效指标 评价总有效率和妊娠率，总有效率包括痊愈、显效、有效，测量的指标为卵泡发育、排卵评价、受孕率、激素水平、基础体温；评价安全性指标为不良反应，不良反应涉及对肝肾功能的影响以及有无卵巢过度刺激综合征（OHSS）、黄素化卵泡未破裂综合征 (luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)、克罗米芬不良反应等。

1.2.3 排除标准 （1）卵泡膜细胞增殖症等其他原因所致的与PCOS临床和内分泌征象相仿的疾病者；其男性不育症，女性输卵管不通、子宫因素等引起的不孕者；高泌乳素血症，甲状腺疾病等内分泌疾病；严重肝肾功能不全者；入组前3个月内使用激素者；有精神疾病不能依从者；过敏体质者；（2）非临床治疗性综述，专家治疗经验总结或个例。（3）采用非补肾活血类中药治疗的；研究方法为治疗前后效果比较的；中药联合艾灸与西药比较的；中药联用针灸与西药比较的。

1.2.4 敏感性分析 依照排除方法进行，有效分析该研究结果的可靠性以及合并效应量的影响程度。

1.2.5 发表偏倚分析 在Meta分析结果中，以治疗组的样本数为纵坐标，以对照组和治疗组的疗效比值比OR为横坐标对漏斗图进行绘制，分析判断是否存在发表偏倚。

1.2.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行Meta分析。技术资料用比值比（OR），各效应量均以95%置信区间（CI） 表示。各纳入研究采用χ2检验评价异质性，对无异质性（P＞0.10）的研究结果采用固定效应模型计算合并统计量，若有异质性（P＜0.10），先分析产生异质性的可能原因，必要时采用随机效应模型分析。此外，采用森林图表示Meta分析结果。

随着公众对全谷物营养健康概念认知的深入，全谷物食品日益深入人心[1]。全麦粉及其制品在全谷物产业发展中所占比重高达50%以上。西方发达国家在应用全麦粉类原料制作烘焙食品上的研究已取得很大进步[2]。但是在我国，由于加工技术水平低、全麦粉起步较晚等问题，目前全麦粉及其制品所占消费比重仍较低（不足总产的10%）[2]。馒头作为我国的传统主食，占小麦消费总量的40%以上，若采用全麦馒头代替普通馒头，对我国居民健康饮食、膳食营养具有重大意义。但由于全麦馒头普遍存在口感粗糙、气味和色泽不佳的问题而难以推广，我国全麦馒头的口感品质亟待解决。

2 结果

2.1 文献质量评分 共检索到57篇，符合纳入标准的文献有22篇，根据研究目的，将这22篇文献分为两类，分别是18篇补肾活血中药+西药组与西药组，5篇补肾活血中药组与西药组，其中1篇文献涉及到补肾活血中药组，补肾活血中药+西药组与西药组的比较，除1篇文献是英文发表外，其余均是采用中文发表的。采用Jadad质量评分法来对临床研究文献的质量进行评价，结果发现：22篇文献Jadad评分（改良后） ＜3分，为低质量文献，21篇只提到“随机分组”无具体描述，其中仅10篇文献提到了不良反应。

2.2 发表性偏倚分析 在Meta分析结果中，以每个样本OR值对数标准误 [SE（logOR）]为纵坐标，以对照组和治疗组的疗效比值OR为横坐标绘制漏斗图，分析判断发表性偏倚。结果表明：补肾活血中药+西药组与西药组总有效率、妊娠率及不良反应漏斗图分布不对称，表明可能存在发表性偏倚；补肾活血中药组与西药组妊娠率漏斗图分布基本对称，表明无发表偏倚。

2.3 敏感性分析

2.3.1 补肾活血中药+西药组与西药组比较

2.3.1.1 总有效率 18篇RCT文献中总有效例数在补肾活血中药+西药组与西药组中分别为729/863，422/693，异质性检验χ2=18.44，自由度=17，P=0.36，I2=8%，认为上述研究中无异质性，故采用固定效应模型，结果见图1。合并效应值OR=3.83，95%置信区间[2.95，4.96]，统计学显著性检验Z=10.08，P＜0.00001，差异具有统计学意义，提示补肾活血中药+西药组与西药组的总有效率有显著性差异[1-18]。

图1 补肾活血中药+西药组与西药组总有效率比较

图2 补肾活血中药+西药组与西药组妊娠率比较

2.3.2 补肾活血中药组与西药组比较

2.3.2.1 总有效率 将5篇RCT文献中总有效例数在补肾活血中药组与西药组中分别为97/137，90/132，异质性检验χ2=8.42，自由度=4，P=0.08，I2=52%，认为上述研究中存在中度异质性，采用固定效应模型，结果见图3，合并效应值OR=1.10，95%置信区间为[0.65，1.87]，统计学显著性检验Z=0.37，P=0.71，无统计学差异，表明补肾活血中药单纯应用于PCOS与单用西药在总有效率方面比较无优势[18-22]。

图3 补肾活血中药组与西药组总有效率比较

2.3.2.2 妊娠率 将5篇RCT文献中总妊娠例数在补肾活血中药组与西药组中分别为45/137，26/132，异质性检验χ2=2.89，自由度=4，P=0.58，I2=0%，认为上述研究中无异质性，故采用固定效应模型，结果见图4。合并效应值OR=2.22，95%置信区间 [1.24，3.98]，统计学显著性检验Z=2.68，P=0.007，差异具有统计学意义，提示补肾活血中药组与西药组的妊娠率有显著性差异，但因纳入的文献被评为低质量，所以不能有力证明补肾活血中药组优于单用西药组[18-22]。

图4 补肾活血中药组与西药组妊娠率比较

2.4 安全性分析 18篇补肾活血+西药组与西药组比较文献中，提及不良反应有10篇，其中2篇文献报道对照组和治疗组在治疗期间均未观察到不良反应。10篇文献发生不良反应例数在补肾活血中药+西药组与西药组中分别为23/412，57/319，异质性检验χ2=18.32，自由度=7，P=0.01，I2=62%，认为上述研究中存在中度异质性，对文献进行分析，发现部分文献对记录的不良反应类型不完全相同，且统计方式也不完全一样。采用随机效应模型，结果见图5。合并效应值OR=0.26，95%置信区间 [0.09，0.80]，统计学显著性检验Z=2.35，P=0.02，差异具有统计学意义，表明补肾活血+西药组不良反应发生率低于西药组[1-10]。5篇补肾活血与西药组比较文献中对不良反应没有明确的记录，无法分析。

图5 补肾活血中药+西药组与西药组不良反应发生率比较

3 讨论

PCOS发病机制复杂，主要临床表现为月经不调、不孕等。现代医家将PCOS临床症状分为5类：肾虚血瘀、肾虚肝郁、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾虚痰湿，其中[10]肾虚血瘀证型占39.09%，脾虚痰湿证型占32.72%，痰瘀互结证型占28.18%，可见肾虚血瘀是PCOS的主要证型之一。中医认为肾之阴精充盛，源泉不竭则天癸应期而至，卵泡得濡养而生长发育成熟，肾之阳气鼓动，气血调畅，冲任盈满，胞宫胞脉通达，排卵动力充足，卵子得以排出。现代医学发现补肾为主的中药含有调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，是促进卵泡发育的一种行之有效的治疗方法。

本文对检索到的22篇以补肾活血中药为主的文献进行Meta分析，得出补肾活血中药联合西药治疗PCOS的总有效率和妊娠率均明显优于单用西药治疗，且联合治疗的不良反应更少，安全性更高；单用补肾活血中药治疗PCOS的妊娠率优于单用西药治疗，但总有效率方面差异不大，但由于18篇的中西药联合应用与西药单用的文献存在发表偏倚，且文献Jadad评分较低，影响了结果的可靠性；5篇单用补肾活血中药与西药比较的文献虽无发表偏倚，但因文献样本量小，存在异质性，同样影响了本次研究结果的可靠性。建议今后临床研究注重研究方法学的科学性，如采用“盲法”“随机数字表”等，同时扩大样本量，如采用“多中心”临床研究，以增加结果的可靠性，增强证据的级别。