T1期结直肠癌内镜切除术后复发的风险因素研究

穆桂玲

（湖北省武汉市普爱医院西区 手术室，湖北 武汉 430211）

随着内镜设备和技术的飞速发展，内镜下切除（endoscopic resection，ER）T1期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）手术也不断增加。由于T1期CRC淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）风险大约为10.0%，一旦ER术后病理学诊断为T1期CRC，则需追加手术避免LNM发生[1]。但是90.0%的T1期CRC患者并不会发生LNM，如果对所有T1期CRC患者进行追加手术，则存在过度治疗风险。为了辨别LNM高风险患者和减少不必要手术治疗，多项研究探讨了追加手术的适应证标准，这些研究表明黏膜下浸润深度、淋巴管或静脉侵袭、分化差或肿瘤出芽是LNM的危险因素[2]。此外，以往研究分析LNM的危险因素主要是以存档的手术切除标本为研究对象进行的横断面研究[3]，尚无ER术后长期预后和效果的实验结果支持。本研究的主要目的是探讨ER术后行追加手术的长期疗效，以期为临床医生合理制定T1期CRC患者的治疗策略提供数据支持。为实现研究目的，本研究采用回顾性队列研究，纳入了389例接受ER治疗的T1期CRC患者。根据ER术后是否追加手术，将389例患者分为两组：ER术后行追加手术组（ER+SURG组，205例）和单独手术组（单独ER组，184例）。此外，还将追加手术效果最佳的部分患者单独列为一个亚组分析ER术后复发和预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析了2005年1月-2012年12月，确诊为T1期CRC，在我院接受ER术的467例患者。T1期CRC是指癌组织仅浸润至黏膜层或黏膜下层。467例接受ER术的患者中包括23例其他肿瘤转移至CRC的患者、34例失访患者和21例病理学检查结果不明确的患者，共78例患者被排除在本次研究之外，最终本次研究纳入389例患者，其中205例患者ER术后行追加手术（ER+SURG组），184例患者单独ER手术，但接受临床和内镜随访（单独ER组）。本研究比较了ER+SURG组和单独ER组间的主要临床结局（疾病复发时间）和次要临床结局（局部复发时间、远处转移发生时间以及疾病相关生存率）。

1.2 临床和组织学资料

本研究通过回顾患者病历、电话咨询主治医生或患者/患者家属获得临床数据。采用查尔森合并症指数评分系统评价患者基础合并症情况。所有复发或转移患者接受病理学和/或影像学检查，并记录结果。根据中国结直肠癌诊疗规范（2015版）[4]评估组织学检查结果。根据浸润深度分为表层浸润（黏膜下浸润深度＜1 000μm）和黏膜下深层浸润（黏膜下浸润深度＞1 000μm）。组织学分型依据世界卫生组织结直肠癌组织学分型方案。200倍显微镜视野下评估肿瘤出芽情况，将其划分成低等级（0～4个芽）或高等级（＞5个芽）。由同一位经验丰富的我院病理科副主任医生在不知患者临床效果条件下评估所有患者的病理切片。

根据中国结直肠癌诊疗规范（2015版）[4]，113例患者无ER术后追加手术指征，其中25例（22.1%，25/113）患者根据既往更加严格的治疗指南而接受追加术（黏膜下浸润深度超过表层浸润深度200～300μm）。276例符合中国结直肠癌诊疗规范（2015版）[4]追加手术指征的患者中，180例（65.2%，180/276）患者接受追加手术，96例患者因患者拒绝或医疗原因未接受追加手术。两组患者人口学和临床特征参数见表1。

1.3 治疗和手术指征

主治医生根据内镜下表现决定是否行内镜下肿瘤切除。浸润到接近固有肌层的肿瘤病灶不能行内镜下切除。接受ER术患者主要是行息肉切除术或内镜下黏膜切除术。直径较大而不能整块切除的病灶采用分块切除。中国结直肠癌诊疗规范（2015版）[4]指出以下危险因素是ER术后追加手术指征：肿瘤边缘垂直（阳性）、黏膜下深层浸润、淋巴管或静脉浸润、分化较差（分化较差的腺癌、印戒细胞癌和黏液癌）以及高等级肿瘤出芽。一旦病理学检查确认这些危险因素存在，即行根治性切除术（例如肠切除和局部淋巴结清扫）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。采用Cox回归模型和Kaplan-Meier曲线比较两组患者复发时间和疾病相关生存率，并进行事后时序检验。运用Kaplan-Meier法，并根据Greenwood's公式计算置信区间（confidence intervals，CIs），估算复发累积风险（cumulative risk of recurrence，CRR）和死亡率。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者人口学和临床特征参数比较Table 1 Comparison of demographic and clinical characteristics between the two groups

2 结果

2.1 已知CRC复发风险因素和追加手术相关性分析

单独ER组患者高复发率与切除方法、中国结直肠癌诊疗规范（2015版）风险因素（除肿瘤出芽外）显著相关；而ER+SURG组患者中无此相关性。值得注意的是，大多数复发发生于追加手术指征患者（19例中18例复发），而无追加手术指征（垂直切缘阴性、黏膜下深层浸润、淋巴管或静脉浸润、分化较差及高芽殖）患者复发风险极低。见表2。

表2 已知CRC复发风险因素和复发相关性分析 例Table 2 Associations between conventional clinicopathologic risk factors and recurrence n

本研究进一步评估了接受追加手术和未接受追加手术患者间CRR的差异。由于有手术指征和无手术指征患者间复发频率差异显著，所以本研究根据追加手术指征情况对患者进行分层分析。对于无手术指征患者来说，ER+SURG组复发率为零，单独ER组CRR是2.3%（图1A）。而对于有手术指征患者来说，单独ER组复发率明显高于ER+SURG组，单独ER组和ER +SURG组CRR分别为20.1%和3.7%（图1B）。

有研究报道外生型（pedunculated type，Ip）CRC患者预后好，本研究也根据追加手术指征情况对Ip患者进行分层分析。图1C所示，有追加手术指征的Ip患者复发率极低，单独ER组和ER +SURG组CRR无差异。而无追加手术指征的Ip患者中，单独ER组CRR（25.6%）明显高于ER + SURG组（图1D）。

2.2 根据除黏膜下浸润外的其他手术指征状态对有追加手术指征的患者进行分层分析

ER术后追加手术的最常见原因是黏膜下深层浸润，83.4%的ER+SURG组患者黏膜下深层浸润。本研究结果表明ER+SURG组中57.8%的患者（104/180）除黏膜下深层浸润外，无其他危险因素，也接受了追加手术。因此，本课题将有追加手术指征的患者又分为2个亚组，即低风险患者（只有黏膜下深层浸润的危险因素，n=164）以及高风险患者（除了黏膜下深层浸润外，还有1种或多种危险因素，n=112），以便发现更适合的手术指征。

低风险患者中，单独ER组和ER+SURG组CRRs均较低（ER+SURG组：2.3% vs单独 ER组：3.4%，P=0.537）（图2A）。而高风险患者中，单独ER组和ER+SURG组CRRs存在显著差异（58.0% vs 5.8%，P=0.001）（图2B）。根据Ip型对高风险患者进一步分层分析后发现，追加手术对非Ip型高风险患者更有效（CRRs：单独ER组73.7%，ER+SURG组6.6%）（图2C和2D）。根据危险因素不同，对远处转移和局部复发的发生率以及疾病相关生存率分层分析后发现，高风险患者中ER+SURG组远处转移CRRs明显低于单独ER组[6.1%（95%CI，0.0%～13.1%）vs 37.7%（95%CI，9.5% ～ 65.9%），P＜0.05]，低风险患者远处转移发生率非常低（图2E和2F）。此外，低风险患者和高风险患者LNM分别为1.9%和15.8%（P=0.001）。

图1 已知复发风险因素分层的T1期CRC患者复发情况的卡普勒迈耶曲线Fig.1 Kaplan-Meier curves for recurrence with a post-hoc log-rank test stratified by status of conventional risk factors

2.3 复发患者情况

1例无追加手术指征患者ER术后12个月黏膜内局部复发，该患者再次接受ER术。18例有追加手术指征患者ER术后复发，其中4例患者为低风险患者（仅黏膜下深层浸润），其他患者均伴有其他危险因素。尽管对局部复发患者进行有效治疗，但是仍有4例患者发生远处转移，4例患者均合并有黏液癌或静脉浸润等危险因素。11例死亡患者中，9例患者因原发肿瘤，2例患者因其他原因。随访期间，最晚1例复发患者发生于术后69个月时（5.8年）。

图2 黏膜下浸润外的其他手术指征状态分层中有追加手术指征的患者复发与远处转移情况的卡普勒迈耶曲线Fig.2 Kaplan-Meier curves for recurrence and distant metastasis with a post-hoc log-rank test stratified by risk groups for more efficient surgical indication

3 讨论

本研究发现，无中国结直肠癌诊疗规范（2015版）追加手术指征患者几乎无复发风险，这与以往研究结果一致[5-7]。此外，不管是否接受追加手术，仅存在黏膜下深层浸润危险因素的患者（低风险）复发率和死亡率非常低。因此，对低风险患者进行追加手术应十分慎重。由于高风险患者复发风险较高，且通过手术能使复发风险显著降低，所以对高风险T1期CRC患者（除黏膜下深层浸润以外还有1种或多种危险因素），建议施行追加手术。此外，经过ProS校正后，单独ER组和ER+SURG组远处转移发生时间和疾病相关生存率无显著差异，这可能是因为疾病复发后患者进行了有效的二次治疗。

研究表明ER术后追加手术最常见的指征是黏膜下深层浸润[8-9]，但本研究表明，多数T1其CRC患者接受ER术后可以长时间不接受追加手术。尽管黏膜下浸润深度是区分高风险患者的高敏感性因素，但并不是追加手术的绝对指征[10]。此外，黏膜下浸润深度也不是判断LNM的必要因素，大多数黏膜下深层浸润患者并未发生LNM。MACIAS-GARCIA等[11]报道，当患者只存在黏膜下浸润深度的危险因素时，LNM发生风险仅为1.2%，与本研究结果类似，本组低风险患者中仅1.9%的患者发生LNM，不管黏膜下深层浸润与否。

由于放大色素内镜、图像增强内镜和超声内镜等内镜技术的飞速发展，使得精确计算黏膜下浸润深度成为可能。然而，在追加手术指征中，只有黏膜下浸润深度可以事先检测。血管浸润、分化差和肿瘤出芽等其他手术指征并不能事先评估。ER术后是否进行追加手术并不是依据黏膜下浸润深度决定，而是根据病理学结果决定。通过内镜黏膜下剥离术等新的内镜技术可以完全切除整块病灶，从而获得准确病理学结果。T1期CRC患者行内镜黏膜下剥离术可以减少不必要手术和局部复发发生率，且副作用小[12]。

本研究存在一定的不足之处。首先，样本数较小，且部分患者随访时间短。其次，尽管ProS校正能弥补选择偏倚的混杂因素，但并不能消除未知因素引起的混杂效应。尽管大型前瞻性随机试验能够有效避免未知因素引起的混杂效应，但由于伦理原因，这种研究很难开展。此外，由于复发率很低（19例，4.9%），对病理因素进行更全面分析时，其统计功效还不足以区分亚组间的细微差异。

本课题组对ER术后T1期CRC患者的建议如下：对无追加手术指征患者，需通过结肠镜检查确认是否存在局部复发。对低风险患者可以不行追加手术，但必须通过CT和结肠镜检查随访是否发生转移。对高风险患者，由于其复发风险较高，建议进行追加手术。尤其特别的是，本课题组强烈建议对非Ip高风险患者进行追加手术。当无法施行追加手术时，需要密切关注复发的可能性。为观察CRC复发情况，建议至少进行5年随访检查。

综上所述，本研究对接受ER术的T1期CRC患者进行回顾性分析后发现仅黏膜下深层浸润患者肿瘤复发风险较低，具有其他高风险特征的患者肿瘤复发风险较高，接受追加手术获益较大。