生物可降解金属血管支架研究进展

杨广鑫 综述 栾景源

(北京大学第三医院介入血管外科，北京 100191)

自Margulis 1967年首次提出介入放射学的概念以来，介入治疗学经历了球囊成形、金属裸支架(bare metal stents, BMS)、药物洗脱支架(drug eluting stents, DES)等数次技术革命，目前已广泛应用于心血管[1]、脑血管[2]、内脏血管[3～5]、外周血管[6]等领域。传统金属支架面临长期留存血管内引起的慢性炎症、支架内血栓等问题，且患者术后需要长期口服抗血小板药物以维持疗效。因此，植入后早期能够提供足够的机械支撑力，在血管重塑完成后(植入术后6～12个月)可降解、被机体完全吸收的可吸收支架[7]成为理想解决方案，主要包括生物可吸收支架和可降解金属支架2个方面。本文对生物可降解金属血管支架的应用进展文献总结如下。

1 生物可吸收支架现状

生物可吸收血管支架(bioresorbable scaffold，BRS)因可弥补当前金属支架远期问题的不足，正逐渐成为研究热点，其中以Igaki-Tamai支架[8]和BVS支架的研究最为深入(表1)。BVS支架虽然已被FDA批准上市，但最新公布的长期随访结果并不尽如人意[9～13]，同时，BVS支架还面临着操作难度大、可视性差等问题[14]。

2 可降解金属支架现状

理想的可降解金属支架应具备良好的生物相容性，具备相对较小的体积以及良好可视性和可操作性，具有以上特点的各类可降解金属支架正逐渐成为新的研究热点。当前可降解金属支架的研究主要集中在铁(铁基合金)、锌(锌基合金)和镁(镁基合金)3个方向(表2)，其中又以镁基可降解金属支架的研究最为深入。

铁支架的研究早在2001年便开始了[15]，但目前仍处于动物实验阶段，尚未见临床试验报道。纯铁支架面临着大量降解产物堆积、降解速率过慢、无法进行磁共振检查等问题[16，17]。虽然可以通过制备铁基锰合金等方法[18]降低磁化率、加快降解速率[19]，但依然有大量降解产物堆积在体内[19，20]。LifeTech Scientific公司通过真空等离子渗氮技术制备的注氮铁支架NIS具有良好的生物安全性[21]，可以在降解过程中保持良好的径向支撑力，但其降解速率依然难以达到要求[22]。 Lin等[23]通过镀锌+载有雷帕霉素的聚-DL-乳酸的方法制备镀锌铁基药物洗脱支架(IBS scaffold，Lifetech Scientific，China)，在植入兔主动脉后前3个月，主体支架未发生降解，保持良好的径向支撑力，随后在4～13个月迅速完成降解行为，但在支架处同样残留大量的降解产物。

锌基支架因合适的降解速率[24]、适宜的屈曲强度、良好的延伸率[25]和生物相容性[26,27]成为除铁、镁金属之外新的突破点。Bowen等[26，28]将纯锌丝通过刺穿鼠腹主动脉外膜的方式植入血管中膜层，验证其作为可降解金属的可行性。Yang等[25]首次将纯锌制成支架通过球囊扩张的方式植入兔主动脉进行体内实验，对纯锌作为支架材料的可行性进行初步探讨，同时发现纯锌支架存在径向支撑力不足等缺点。 为进一步改进纯锌支架的机械性能， Wang等[29]在纯锌的基础上制备锌基铜铝合金系列，Zhao等[30]制备锌基锂合金，均具有更优异的屈曲强度、良好的延伸率、更适宜的降解速率，但生物安全性尚需进一步探讨。

表1 可吸收/可降解支架的临床研究概况

PLLA(poly-l-lactic acid)：多聚左旋乳酸；PDLLA (poly-D,L-lactide)：聚-DL-乳酸；PLGA (poly lactic-co-glycolic acid)：聚乳酸-羟基乙酸共聚物

3 镁基支架研究现状

3.1 镁及镁合金的生物安全性

镁是人体必需的微量元素，正常人血Mg2+浓度为0.70～1.10 mmol/L，在调节神经兴奋性、肌肉收缩以及心肌的兴奋等正常生理活动中具有重要作用。在体外实验中，人脐静脉内皮细胞和平滑肌细对镁及镁合金浸提液表现出良好的生物相容性[31]。镁作为金属元素，在具有良好组织相容性的同时，也具备优秀的机械性能。

3.2 镁基合金支架的早期研究

Heublein等[32]2003年首次在猪模型中开展镁基合金支架AE21的可行性研究。该团队在支架植入术后8周通过血管造影、血管内超声、组织形态学分析等方法对支架植入处血管进行分析，未观察到明显的支架内血栓、支架处血小板凝集以及全身毒性反应的发生，初步证明镁基合金支架的安全性。通过组织学分析的方法对不同时间点(植入后10、35、56 d)的支架横断面分析，镁基合金支架的降解存在一个明显的线性过程，根据数据推算出该支架将在89.4 d完全降解，初步验证镁基合金支架的体内可降解性。但是伴随着支架的快速降解，支架植入处血管内膜发生过度增生，平均血管残腔直径较术前减少约40%，限制镁基合金支架的进一步应用。

表2 金属可降解支架研究现状

在接下来的十余年里，数个研究团队对各类镁基合金可降解支架的可行性进行探索。Di Mario等[33]利用猪冠状动脉模型，对比镁基合金支架WE43和不锈钢支架316L，WE43支架在植入后6 d即完成支架内皮化。同时，与不锈钢支架组相比，WE43支架对平滑肌细胞增生具有明显抑制作用。通过组织学方法检测，WE43支架在植入后35 d即发生明显的降解改变，该团队推测该支架的降解行为与时间具有线性相关性，并将在植入后98 d完全降解。

3.3 镁基合金支架的临床研究

BIOTRONIK公司在镁基合金WE43基础上陆续推出了AMS系列、DREAMS-1G系列、DREAMS-2G系列可降解金属支架，并展开一系列临床研究(表1)[34～42]。

3.3.1 PROGRESS-AMS 临床研究 Waksman等[38]2009年报道PROGRESS-AMS 临床研究28个月的随访结果。该研究共入组63例71处冠状动脉病变，通过于术后不同时间点(术后当日、术后4个月、术后12～28个月)通过血管造影及血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)对治疗效果进行评估。血管内超声结果显示，AMS支架在植入后4个月即完全降解，且在随访期间未发生支架内血栓、急性心肌梗死、1年内死亡等不良事件。由于支架的快速降解及降解产物的沉积，血管内膜发生明显增生，AMS支架4个月时病变处管腔丢失，甚至明显高于BMS支架6个月随访数据[(1.08±0.49)mm vs.(0.87±0.53)mm]，意味着AMS组更容易发生术后血管再狭窄[37]。

3.3.2 BIOSOLVE-Ⅰ临床研究 为进一步改善支架降解速率，降低内膜增生，BIOTRONIK公司在AMS支架基础上改进了镁基合金的成分配比、支架物理结构，通过增加聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)/紫杉醇药物涂层(载药量0.07 μg/mm2)的方法，设计了药物洗脱镁基合金可降解支架DREAMS-1G，并在欧洲5个临床中心开展非随机、前瞻性的临床研究BIOSOLVE-Ⅰ[39～41]。该研究共入组46例47处冠状动脉病变，除常规的血管造影及血管内超声检查，还增加光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)等评估手段。12个月随访结果显示，相比于AMS支架，DREAMS-1G支架拥有更好的血管远期通畅率(靶血管狭窄率DREAMS-1G 4.7% vs. AMS 26.7%)，更低的病变处管腔丢失[DREAMS-1G 6个月(0.65±0.5)mm vs. AMS 4个月 (1.08±0.49)mm]，但DREAMS-1G支架的数据仍劣于主流药物洗脱支架[39]。总靶病变失败(target lesion failure，TLF)率为6.6%(3/46)，其中2例为6个月随访时因支架内再狭窄而接受传统药物洗脱支架植入术，1例12个月随访发现非病变血管支配区域心肌梗死。在术后3年的随访中，无心源性死亡或支架内血栓等不良事件的发生，也未发生其他新的TLF事件。同时，病变处管腔直径也随着时间逐渐恢复[病变处管腔丢失 12个月(0.51±0.46)mm vs. 24～32个月(0.32±0.32)mm(中位数0.20 mm)][41]。

3.3.3 BIOSOLVE-Ⅱ临床研究 在DREAMS-1G的基础上，BIOTRONIK公司推出DREAMS-2G支架，改用多聚左旋乳酸(PLLA)/雷帕霉素药物涂层(载药量1.4 μg/mm2)，并于2013年开展多中心、非随机、前瞻性临床研究BIOSOLVE-Ⅱ[40，42，43]。该研究共入组123例，12个月的随访结果显示，DREAMS-2G与其前代产品相比，病变处管腔丢失更少[DREAMS-2G (0.39±0.27)mm vs. DREAMS-1G (0.51±0.46)mm]，TLF率更低(3.4%)[43]。通过IVUS及OCT的方法对病变处血管进行检查，在12个月时观测到DREAMS-2G支架完全降解，体内降解行为较AMS支架有显著改善。2016年6月DREAMS-2G 成为首个取得CE认证，在欧洲上市销售的可降解金属支架。

3.4 镁基合金支架研究不足

可降解镁基合金支架的出现是介入材料领域的一个让人兴奋的突破。但由于镁的金属性过于活泼，纯镁支架无法满足临床需求，需要通过制备镁合金、增加药物洗脱等方法调节其降解速度及抑制内膜增生，进而实现临床应用。镁基合金支架具有良好的可操作性[39]和较低的并发症[41，42]。关于其最终的降解产物钙磷复合物的进一步变化目前尚未见报道，Michael等[43]报道降解产物在支架植入处长期堆积，Wittchow 等[44]通过IVUS观测到血管支架植入区存在支架外形的残留物，这并不能算是真正意义上的完全降解。同时，镁基合金中其他组分的安全性尚需进一步探讨。目前，已报道的临床试验均为非随机性、简单病变的短期报道，其远期安全性及有效性尚需进一步研究验证。

4 展望

相比于铁基材料，镁基合金支架的研究后来居上，在磁共振成像、降解时间、降解产物等方面都比铁基合金支架拥有更大的优势，但两者关于降解产物的研究仍十分欠缺。即使是较为成熟的DREAMS-2G支架，大量降解产物残留在血管壁中的结果也违背了可降解支架的初衷。锌基材料的研究起步晚，报道少，但根据已有的报道，锌基支架在血管环境中的降解行为更符合临床需求，降解产物具有更好的生物相容性[26]，其浓度依赖的细胞增殖抑制性[45,46]使其有望成为新一代的明星材料。当前已有数个可吸收/可降解支架展开临床研究(表1)，但大部分结果仍停留在评估阶段。寻求更合适可降解金属材料以及对现有材料降解行为的进一步探索将是下一步研究的重点，也将成为血管材料学新的突破点。