重组人脑利钠肽对急性心力衰竭早期肾损伤的疗效研究

李军　王淼　李伟　蒋海森　王义围

摘 要：目的 運用血清及尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NAGL）、肾损伤因子-1（KIM-1）评估重组人脑利钠肽（rh-BNP）对住院急性心力衰竭患者早期肾损伤的临床疗效。方法 从我院2016年6月～2017年6月住院急性心力衰竭患者中选取SCr正常、血清及尿液NAGL、KIM-1同时升高者200例，随机分为rhBNP治疗组及常规治疗组，治疗组106例，常规组94例，同时治疗1周，于治疗结束时、结束后1周分别检测两组血清及尿液NGAL、KIM-1水平，并与治疗前比较。结果 治疗结束时两组血清NAG[（409.42±18.24）ng/ml vs（359.68±19.02）ng/ml]、尿液NAGL[（52.29±7.41）ng/ml vs （44.78±11.25）ng/ml]、血清KIM-1[（169.72±74.46）ng/ml vs （144.03±66.95）ng/ml]、尿液KIM-1[（7.39±2.96）ng/ml vs （6.38±3.01）ng/ml]水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗结束后1周两组血清NAGL[（343.72±16.45）ng/ml vs （321.04±17.34）ng/ml]、尿液NAGL[（30.89±7.94）ng/ml vs （21.01±8.49）ng/ml]、血清KIM-1[（133.32±64.09）ng/ml vs （109.60±45.29）ng/ml]、尿液KIM-1[（5.78±3.03）ng/ml vs （4.50±2.27）ng/ml]水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 rhBNP对于住院急性心力衰竭患者早期肾损伤有治疗价值。

关键词：rh-BNP；急性心力衰竭；早期肾损伤；NAGL；KIM-1

中图分类号：R541.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.023

文章编号：1006-1959（2018）11-0073-03

Therapeutic Effect of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide on Early Renal Injury in Patients with Acute Heart Failure

LI Jun，WANG Miao，LI Wei，JIANG Hai-sen，WANG Yi-wei

（Department of General Surgery，Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：Objective To evaluate the clinical effect of recombinant human brain natriuretic peptide（rh-BNP）on early renal injury in patients with acute heart failure by using serum and urine neutrophil gelatinase related lipid carrier protein（NAGL）and renal injury factor -1（KIM-1）.Methods From June 2016 to June 2017 in our hospital，patients with acute heart failure selected 200 patients with normal SCr，serum and urine NAGL and KIM-1，and were randomly divided into rhBNP treatment group and conventional treatment group.106 patients in the treatment group and 94 patients in the conventional group were treated for the same treatment for 1 week. Serum and urine levels of NGAL and KIM-1 were measured at the end of treatment and one week after treatment，respectively，and compared with those before treatment.Results At the end of treatment，serum NAGL[（409.42±18.24）ng/ml vs （359.68±19.02）ng/ml]，urine NAGL [（52.29±7.41）ng/ml vs （44.78±11.25）ng/ml]，serum KIM-1[（169.72±74.46）ng/ml vs （144.03±66.95）ng/ml]，the levels of KIM-1 in urine[（7.39±2.96）ng/ml vs （6.38±3.01）ng/ml]were significantly lower than those before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）；One week after treatment，serum NAGL [（343.72±16.45）ng/ml vs （321.04±17.34）]，urine NAGL[（30.89±7.94）ng/ml vs （21.01±8.49）ng/ml]，serum KIM-1[（133.32±64.09）ng/ml vs （109.60±45.29）ng/ml]，the level of urinary KIM-1[（5.78±3.03）ng/ml vs （4.50±2.27）ng/ml]decreased compared with that before treatment，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion rhBNP has therapeutic value for early renal injury in hospitalized patients with acute heart failure.

Key words：rh-BNP；Acute heart failure；Early renal injury；NAGL；KIM-1

近年来，急性失代偿性心力衰竭合并早期肾损伤受到越来越多的关注，其早期诊断和治疗更是临床热点问题。许多研究表明[1-4]：血清及尿液NGAL及KIM-1检测能够早期预测急性肾损伤（AKI），有利于及早发现急性心衰合并的早期肾损伤。而急性心衰早期肾损伤的早期干预更为重要，临床治疗仍是一个很大的难题，重组人脑利钠肽（rh-BNP）有利钠、利尿和扩血管作用[5]，可明显改善血流动力学，是近二十年来国内外唯一批准用于急性心力衰竭治疗的新药。本研究应用早期肾损伤生物标志物（血清及尿液NGAL、KIM-1）进一步探讨rh-BNP对急性心力衰竭早期肾损伤的临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料 从承德医学院附属医院全科医疗科2016年6月～2017年6月住院急性心力衰竭患者中，选取血SCr正常、血清及尿液NAGL、KIM-1同时升高者200例为研究对象，筛选出早期肾损伤患者纳入研究。所有程序均经过医院伦理委员会审核。纳入标准：所有患者均符合2016年《ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》诊断标准。排除标准：慢性肾脏病（eGFR<60 ml/min）、尿路梗阻、肾动脉狭窄、恶性肿瘤和感染者。采用扔硬币的方法随机分组，硬币正面106例分入rhBNP治疗组，硬币反面94例分入常规治疗组。常规治疗组中，男54例，女40例，年龄53～80岁，平均年龄（66.75±12.82）岁；rhBNP治疗组中，男60例，女46例，年龄53～84岁，平均年龄（67.54±13.24）岁。两组患者性别、年龄相比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1常规治疗组 应用利尿、扩血管、强心治疗，通气支持、休克的循环支持，治疗无效的基础上加大利尿剂剂量。

1.2.2 rhBNP治疗组 常规治疗基础上，以0.01 μg/（kg·min）速度持续静脉滴注rhBNP（生产厂家：成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033，规格：0.5 mg）。

1.3观察指标 采用ELISA法检测患者治疗前、治疗结束时、治疗后1周血清及尿液NAGL、KIM-1水平（所有操作均严格按照试剂盒说明操作）。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料且经检验为正态分布用（x±s）表示，方差齐者组内比较采用t检验，方差不齐者采用t'检验；非正态分布的计量资料用中位数（M）和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组之间采用Kruskal-Wallis H法检验。计数资料采用频数表计算各类别的例数和构成百分比，并用？字2检验进行组间比较，当20%以下格子的期望数<5时采用Fisher精确检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1治疗前各指标比较 两组治疗前心功能分级、血浆NTproBNP水平、左室射血分数（LVEF）及血SCr的差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2治疗前后肾损伤指标比较 两组治疗前血清及尿液NAGL、KIM-1水平的差异均无统计学意义（P>0.05），两组在治疗1周结束时及结束后1周的血清及尿液NAGL、KIM-1水平均较治疗前下降（P<0.05）；rhBNP治疗组与常规治疗组在治疗1周结束时及结束后1周的血清及尿液NAGL、KIM-1下降水平比较，差别有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3讨论

血肌酐和尿量受多种因素的影响，当血肌酐变化时，肾脏已出现较严重的损伤，以肌酐测定为基础的肾功能评价体系阻碍了AKI治疗的进展，需要用更加敏感、特异的方法测定肾功能的下降。NGAL目前已被公认为早期诊断ADHF早期肾损伤的生物学标志物，是诊断无并发症AKI敏感度和特异度最高的指标，是急性HF患者预后较差的独立预测指标[6，7]。许多临床研究表明：通过联合检测NGAL及KIM-1，能在早期预测AKI，将进一步提高AKI早期诊断的水平[2，3]。Klimenko A[8]等发现，ADHF住院患者的53%发展为AKI，AKI患者的uNGAL>184 ng/ml和KIM-1>0.41 ng/ml水平与AKI的持續性有关，30 d死亡风险更高；使用uNGAL与KIM-1联合检测对于临床医生来说，对于怀疑具有ADHF和AKI患者死亡风险高的群体是有用的。Sokolski Mateusz[9]等研究证明，入院时尿NGAL水平与住院期间肾功能恶化（WRF）有关，出院时KIM-1和NGAL升高的水平可用于识别持续性WRF风险增加的患者，并制定更有力的个体患者管理策略。上海交通大学附属胸科医院心内科入选ADHF患者200例，评价新型急性肾损伤（AKI）的生物标志物对ADHF合并AKI的早期诊断价值，发现血清、尿液NAGL及血清Cyc C、尿液KIM-1可作为CRS 1型患者的早期诊断标志物，联合检测尿液NAGL和KIM-1可提高CRS 1型早期诊断的敏感度和特异度[10]。因此，血清或尿NGAL及KIM-1作为急性心力衰竭患者早期肾损伤的生物学标志物，有着良好的敏感性及特异性。本研究更进一步发现：血清及尿液NAGL、KIM-1联合检测作为急性心衰早期肾损伤的临床疗效评估价值。

急性心力衰竭的发病率逐年升高，已成为全球的公共卫生问题，严重威胁人类健康。住院心力衰竭（HF）患者容易并发急性肾功能恶化，导致HF患者高死亡率、高住院率及医疗费用显著增加。因此，早期及时干预急性心衰患者早期肾损伤是当前研究的热点。新活素是我国自主研发的重组人脑利钠肽，为国家一类新药。rhBNP与内源性脑利钠肽具有相同的生物活性，是RAAS的天然拮抗剂，在体内可产生血管扩张、尿钠排泄、神经激素抑制和拮抗心肌肥厚增生作用，能拮抗急性心力衰竭时激发的肾上腺素、RAAS和内皮素系统的应激反应，且无正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不诱发心律失常。我国rhBNP多中心研究协作组入选了全国157家医院、2184例研究病例，其中2160例患者纳入分析，证实了临床应用rhBNP治疗心衰的不良事件发生率低，能明显改善患者呼吸困难程度，降低N末端B型利钠肽原，改善左室射血分数。

本研究应用当前敏感度及特异度较高的早期肾损伤标志物NGAL和KIM-1，评估rh-BNP对住院急性心力衰竭患者早期肾损伤的临床疗效。结果发现，与常规治疗组相比，rhBNP治疗组在治疗1周结束时及结束后1周血清及尿液NAGL、KIM-1水平有明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05），这充分体现了rhBNP对住院急性心力衰竭患者早期肾损伤的治疗价值。

综上所述，本文运用血清及尿液NAGL、KIM-1评估rh-BNP对住院急性心力衰竭患者早期肾损伤，证实了rhBNP对于住院急性心力衰竭患者早期肾损伤有治疗价值。

参考文献：

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[8]Klimenko A，Villevalde S，Kobalava Z.Biomarkers as determinants of poor outcomes in patients with acute kidney injury and decompensated heart failure[J].European Heart Journal：Acute Cardiovascular Care，2016，15：130-131.

[9]Sokolski Mateusz，Zymliński Robert，Biegus Jan，et al.Novel urinary kidney biomarkers predict worsening renal function in patients with acute heart failure[J].Kardiologia Polska，2015，73：316-317.

[10]袁方，劉华，王雯霞，等.急性失代偿性心力衰竭合并急性肾损伤的早期诊断研究[J].上海交通大学学报（医学版），2014，12（34）：1771-1774.

收稿日期：2018-4-17；修回日期：2018-4-27

编辑/杨倩