双倍剂量氯吡格雷对心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗的影响

陈瑞阳

(长垣县人民医院心内科，河南 长垣 453400)

经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是经心导管技术将狭窄或闭塞的冠状动脉管腔疏通，进而改善心肌血流灌注的治疗方法，是目前临床上治疗心肌梗死等疾病的常用方法之一[1]。有研究发现，PCI可诱导甚至加重局部炎症反应，使血管再狭窄或内皮增生，进而导致动脉粥样硬化斑块破裂，形成急性血栓[2]。因此，患者经PCI治疗后常给予抗血小板药物以降低急性血栓发生率，减少心源性死亡，降低心肌梗死和脑卒中等发病率。常用的药物为氯吡格雷联合阿司匹林[3]。氯吡格雷是噻吩吡啶衍生物，作为新型抗血小板药物能够有效降低心血管疾病的发生率[4]，但部分患者使用常规剂量氯吡格雷无法起到较好的抗血小板作用，可发生氯吡格雷抵抗[5]。本研究旨在探讨双倍剂量氯吡格雷对心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板抑制率、短期心血管事件和出血事件发生率的影响，以期为后期临床治疗提供参考。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2010年6月至2017年6月长垣县人民医院收治的138例PCI术后氯吡格雷抵抗患者为研究对象，将所有患者分为观察组和对照组，每组69例。观察组：男41例，女28例；年龄18～79(41.84±5.88)岁；合并症：糖尿病7例，高脂血症11例，高血压19例。对照组：男45例，女24例；年龄19～78(43.91±6.32)岁；合并症：糖尿病9例，高脂血症10例，高血压10例。2组患者的性别、年龄、合并症比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准和排除标准纳入标准：(1)顺利完成PCI的心肌梗死患者；(2)经临床诊断为氯吡格雷抵抗者；(3)近3个月内未使用过氯吡格雷者；(4)自愿参加本项研究并已经签署知情同意书的患者。排除标准：(1)有出血倾向、血液系统疾病或出血性疾病的患者；(2)术前使用过华法林等影响血小板功能的药物；(3)氯吡格雷或阿司匹林过敏患者；(4)合并肝、肾、肺功能障碍或恶性肿瘤的患者；(5)急慢性感染、免疫系统疾病患者；(6)存在支架内血栓发生史的患者。

1.3治疗方法2组患者术前均给予阿司匹林 300 mg·d-1的，服用1个月后改为100 mg·d-1，长期口服。对照组患者入院第2天起口服 75 mg·d-1氯吡格雷，长期维持治疗；观察组患者入院第2天起口服150 mg·d-1氯吡格雷，服用1个月后改为 75 mg·d-1，长期维持治疗。

1.4观察指标比较2组患者治疗7 d及1、3、6个月后ADP诱导的血小板抑制率、术后6个月心血管事件和出血事件发生率。(1)ADP诱导的血小板抑制率：治疗6个月后抽取5 mL清晨空腹静脉血，采用血栓弹力图凝血分析仪检测ADP诱导的血小板抑制率；(2)心血管事件：包括支架内血栓形成、梗死、靶血管重建、心源性死亡；(3)出血事件：包括牙龈出血、局部淤血、皮下出血、鼻出血、颅内出血、消化道出血。

2 结果

2.12组患者ADP诱导的血小板抑制率比较结果见表1。治疗前2组患者ADP诱导的血小板抑制率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后7 d及1、3、6个月观察组患者ADP诱导的血小板抑制率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后ADP诱导的血小板抑制率比较Tab.1 Comparison of ADP-induced platelet inhibition rate between the two groups before and after treatment

2.22组患者心血管事件发生率比较术后6个月，对照组患者发生支架内血栓形成4例，再梗死5例，靶血管重建7例，心源性死亡2例，心血管事件发生率为26.08%；观察组患者发生支架内血栓形成2例，再梗死2例，靶血管重建4例，心血管事件发生率为11.59%；观察组患者心血管事件发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.629，P<0.05)。

2.32组患者出血事件发生率比较术后6个月，观察组患者发生消化道出血1例，局部淤血1例，皮下出血1例，鼻出血2例，牙龈出血3例，出血事件发生率为11.59%；对照组患者发生消化道出血1例，皮下出血3例，鼻出血4例，颅内出血1例，牙龈出血1例，出血事件发生率为14.49%，2组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.653，P>0.05)。

3 讨论

氯吡格雷抵抗主要是指给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷4 h后，ADP诱导的血小板抑制率较基线降低<10%，而降低10%～29%则定义为半抵抗，降低>30%则为正常反应[6]。PCI术中器械扩张会对血管内皮产生损伤而导致血小板活化，释放出血栓素等促进血管收缩和血小板凝集的物质，进而导致支架内再狭窄。同时，由于血小板的聚集和激活，促进了机体内炎性相关因子的分泌，严重者可导致心肌梗死和死亡，对患者的生命健康产生严重威胁[7]。因此，抗血小板治疗对心肌梗死患者具有十分重要的意义，但部分患者经治疗后仍会发生缺血事件。有研究指出，氯吡格雷抵抗是影响患者抗血小板治疗的重要因素之一[8]。

目前，氯吡格雷抵抗的发生机制尚不明确，但氯吡格雷抗血小板作用与其服用剂量有一定的相关性。已有研究指出，氯吡格雷的抗血小板作用存在剂量依赖性，高负荷剂量的氯吡格雷短时间内能够发挥强效的抗血小板活性作用，临床中依据血小板功能检测结果适当调整氯吡格雷负荷剂量，能够帮助患者降低氯吡格雷抵抗的发生率[9-10]。氯吡格雷作为第2代磷酸腺苷受体拮抗药物，口服后生物利用度达50%，虽在体外无活性，但血浆药物浓度在口服后0.7～1.0 h即可达到峰浓度[11]。氯吡格雷具有不可逆的血小板抑制功能，其代谢产物能够与血小板表面的ADP受体P2YAC结合，减少ADP受体结合点，并抑制纤维蛋白原与糖蛋白受体合成，阻断血小板激活后的级联放大反应，进而抑制血小板聚集，因而服药后2 h便可发挥抗血小板凝集作用[12]。本研究结果显示，治疗后7 d及1、3、6个月观察组患者ADP诱导的血小板抑制率均高于对照组，差异有统计学意义。观察组患者术后6个月心血管事件发生率发生率低于对照组，差异有统计学意义。临床中将氯吡格雷与阿司匹林联合使用，起效迅速，且不良反应发生率低，已被广泛应用。由于氯吡格雷能够抑制吞噬细胞的诱导、迁移和增殖，降低再狭窄发生率和心血管事件发生率[13-14]。氯吡格雷作为新型抗血小板药物，其在临床中的应用可能会增大患者出血倾向，但本研究发现，观察组患者出血事件发生率与对照组比较差异无统计学意义，说明双倍剂量氯吡格雷并不会显著增大患者的出血事件发生率，安全性较佳。

综上所述，双倍剂量氯吡格雷能够有效降低心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者ADP诱导的血小板抑制率和心血管事件发生率，可在临床上进一步推广和使用。