当归芍药汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化疗效及对血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影响

刘蒲芳，马砚博

(1.陕西省西安市北方医院，陕西 西安 710038；2.陕西省西安凤城医院，陕西 西安 710000)

原发性胆汁性肝硬化是一种肝内胆管非化脓性炎症性疾病，其常见于中年女性，呈慢性、进行性发展，可造成肝纤维化和肝硬化，甚至引起肝脏衰竭而死亡，严重威胁患者生命健康[1]。目前，现代医学常采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗原发性胆汁性肝硬化，但不良反应较严重，临床应用受限，且效果欠佳[2]。研究发现，中医药治疗本病在抗纤维化、改善免疫等方面具有显著优势[3]。2014年5月—2016年10月，笔者观察了当归芍药汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床效果及其对血清糖类抗原125(CA125)、高尔基体蛋白73(GP73)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期西安市北方医院及西安凤城医院诊治的原发性胆汁性肝硬化患者124例，均符合美国肝病学会制定的关于原发性胆汁性肝硬化相关诊断标准[4]：实验室检查结果显示碱性磷酸酶(ALP)升高，血清抗线粒体抗体(AMA)阳性，经肝穿刺活组织学检查证实存在肝内小胆管破坏和非化脓性胆管炎。中医诊断依据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[5]中肝郁脾虚型相关标准：症见胸闷善太息，胁肋胀满疼痛，性情急躁或精神抑郁，脘腹痞闷，纳食减少，面色萎黄，神疲乏力，大便溏泻或不实；舌质淡，带齿痕，舌苔白，脉沉弦。患者年龄18～75岁；无明显肝脾肿大以及腹水、门脉高压等肝硬化失代偿表现；近1个月内未服用其他药物治疗；均自愿签署知情同意书。排除因酒精性、药物性、病毒性肝炎或其他自身免疫性疾病造成的肝功能异常者；精神疾病者；合并内分泌、心脑血管、肾、肺和造血系统等严重原发性疾病者；孕妇或哺乳期妇女；合并胆管癌、肝癌、胰腺癌和总胆管狭窄等肝外胆汁淤积性疾病者；过敏体质及对本研究涉及药物过敏者。随机将124例原发性胆汁性肝硬化患者分为2组：对照组62例，男11例，女51例；年龄25～75(51.92±6.38)岁；病程0.5～12(5.36±1.13)年。研究组62例，男9例，女53例；年龄26～74(52.43±6.61)岁；病程0.5～11(5.19±1.06)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予熊去氧胆酸胶囊(四川科瑞制药有限公司，国药准字H20123205，250 mg/粒)口服，每次250 mg，每天2次，持续治疗3个月。研究组在对照组治疗基础上加用当归芍药汤治疗，基础方：赤芍30 g、丹参20 g、茵陈蒿15 g、枸杞子15 g、当归15 g、广郁金12 g、茯苓12 g、白术12 g、地龙10 g、炙鳖甲10 g、大枣5颗。胁痛明显者可加元胡12 g、川楝子6 g；皮肤瘙痒者可加凌霄花12 g、茜草10 g；便溏、乏力明显者可加升麻10 g、党参15 g。每天1剂，常规水煎取汁400 mL，分2次早晚温服，持续治疗3个月。

1.3观察指标 ①记录2组治疗前后中医症状积分，包括胸闷善呔息、胁肋胀满疼痛、性情急躁或精神抑郁、脘腹痞闷、纳食减少、面色萎黄、神疲乏力、大便溏泻或不实、舌象和脉象积分，按严重程度分为无、轻、中和重4级，分别记0分、1分、2分和3分。②依据《中药新药临床研究指导原则》[6]中相关标准，比较2组治疗后临床疗效。临床治愈：临床症状和体征完全消失，中医症状积分降低≥95%；显效：临床症状和体征明显减轻，中医症状积分降低≥70%但<95%；有效：临床症状和体征有所减轻，中医症状积分降低≥30%但<70%；无效：临床症状和体征无明显变化，中医症状积分降低<30%。治疗总有效=临床治愈+显效+有效之和。③2组治疗前后清晨抽取空腹外周血5 mL，应用普朗PUZS-300系列全自动生化分析仪检测肝功能指标ALP、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平，应用电化学发光法检测血清CA125水平，应用双抗体夹心ELISA法检测血清GP73、AFP-L3水平。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗后，2组中医症状积分均显著降低(P均<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医症状积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.22组临床疗效比较 治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组肝功能指标比较 治疗后，2组ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组血清CA125、GP73、AFP-L3水平比较治疗后，2组血清CA125、GP73、AFP-L3水平均显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后肝功能指标比较

组别nTBil/(μmol/L)治疗前治疗后AST/(IU/L)治疗前治疗后研究组6284.13±13.5246.47±6.89①②239.52±28.3671.45±13.27①②对照组6286.01±14.1157.23±7.68①242.07±29.12121.72±16.83①

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

表4 2组治疗前后血清CA125、GP73、AFP-L3水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

原发性胆汁性肝硬化多是由于免疫、遗传、环境和药物因素打破机体对胆管的自身免疫耐受，导致免疫系统攻击胆管上皮细胞，使其产生炎症坏死，引发肝内胆汁淤积所致，而疏水性胆汁酸因淤积会损伤胆管上皮细胞和肝实质细胞，促使胆汁淤积加重，形成恶性循环[7]。研究发现，血清肿瘤标志物CA125、GP73、AFP-L3水平均与原发性胆汁性肝硬化病情严重程度密切相关，不仅能反映出患者肝功能情况，还可评估疗效和预后[8]。CA125在肝硬化和肝癌患者血清中明显升高，可能是因为肝硬化和肝癌患者的肝组织结构遭到破坏，导致出现微循环障碍，降低肝脏对抗原处理能力，进而致使血清CA125水平增高，且其水平与肝硬化程度呈正相关[9]。GP73是主要表达于胆管上皮细胞的一种高尔基体跨膜蛋白，在肝脏受损时，能从高尔基体顺面膜囊上循环出来，游离于细胞表面和胞体内，造成肝硬化患者血清GP73水平异常升高，其水平与患者肝细胞损伤程度有关[10]。AFP-L3由肝癌细胞特异性产生与分泌，可用于鉴别良恶性肝脏疾病，与肝癌发生发展密切相关，其水平能客观地反映出原发性胆汁性肝硬化患者肝细胞恶变情况[11]。目前该病尚无特效疗法，西医常用熊去氧胆酸胶囊治疗。该药是一种亲水性胆汁酸制剂，其主要作用机制是增加肝内亲水性胆汁酸含量，促进胆汁酸分泌，稳定线粒体膜，从而发挥抗胆管细胞凋亡、减轻胆汁淤积、抑制疏水性胆汁酸致使的细胞毒性作用，但其是否能稳定原发性胆汁性肝硬化患者肝组织学改变以及延长其生存时间存在争议[12]。

祖国医学认为原发性胆汁性肝硬化属于 “黄疸”“积聚”“胁痛”等范畴，《素问·平人气象论》中提及：“溺黄赤，安卧者，黄疸……目黄者，曰黄疸。”指出黄疸病的临床表现有身黄、目黄和小便黄，《金匮翼·积聚统论》中强调情志失调、肝失疏泄与本病发生密切相关[13]。现代中医认为，心情抑郁、性格急躁等长期情志异常造成肝气郁结，疏泄失常，久则肝木克伐脾土，出现脾虚，运化失职，水湿停聚，引发诸症，故本病主要病机是肝郁血虚，脾虚湿停，在临床治疗中应以调肝养血、健脾渗湿为基本治疗原则[14]。本研究所用当归芍药汤方中赤芍清热凉血、活血化瘀；丹参凉血消痈、活血化瘀止痛；茵陈蒿清热利湿、利胆退黄；枸杞子滋补肝肾、益精明目；当归活血补血；广郁金行气解郁、活血止痛、利胆退黄、清心凉血；茯苓利水渗湿、健脾安神；白术健脾和中、燥湿利水；地龙清热息风、通经活络；炙鳖甲滋阴潜阳、软坚散结；大枣滋阴补阳、补血；诸药合用，共奏调肝养血、健脾渗湿之功效。现代药理学研究表明，丹参能有效降低门静脉压力，减轻肝细胞脂肪变性与坏死，清除肝细胞自由基，有利于残存肝细胞再生，其所含丹参酚酸B有效活性成分可抑制肝星状细胞增殖[15]；茵陈蒿能显著减轻慢性压迫性损伤所造成的肝脏损害，降低ALT和AST水平，增强超氧化物歧化酶活性，升高血清总蛋白含量，同时能清除自由基，改善血液循环，抑制肝组织内多种炎症递质释放，进而保护肝脏[16]；当归不仅能明显增强特异性和非特异性免疫功能，促进红细胞和血红蛋白生成，还能清除自由基、抗氧化、改善外周循环及肝脏血液循环、保护三磷酸腺苷酶活性、降低转氨酶，发挥保护肝细胞和恢复肝功能的作用[17]。

本研究结果显示，治疗后研究组中医症状积分显著低于对照组，临床治疗总有效率显著高于对照组ALP、ALT、GGT、TBil和AST水平均显著低于对照组，血清CA-125、GP73、AFP-L3水平均显著低于对照组。提示当归芍药汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化，能明显减小中医症状积分，提高临床治疗总有效率，改善肝功能指标，降低血清CA-125、GP73、AFP-L3水平。