皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的临床分析

张 园 刘玉峰 徐学聚

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)是1种原发于皮下脂肪组织的外周 T 细胞淋巴瘤，起源于分化阶段不明的细胞毒T细胞。于1991年Gonzalez首次临床报道，临床上较为罕见，占所有非霍奇金淋巴瘤的l%以下[1]。生长方式类似脂膜炎，独特的临床表现与其它类型的外周T细胞淋巴瘤相区别。本病好发于中青年，儿童罕见。临床上主要表现为多发对称、红或褐色质硬的皮下结节，好发于四肢和躯干，少见于面部。60%的病例伴有体重减轻、发热等全身症状，可伴有肝脾及淋巴结肿大。临床病程常反复迁延，早期治疗预后较好，病程发展速度较快，5年生存率可高达80%以上[2]。由于分类的缩改变，区别于2008年以前报道的SPTCL预后存在很大差异。为探讨更有效地SPTCL的治疗手段，笔者选择近8年内6例本院病理及免疫学诊断为SPTCL的临床病例进行分析，结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 资料

收集郑州大学第一附属医院病理科2009年01月至2016年10月诊断并经2名病理医师复检，且有完整随访资料的SPTCL病例6例。活检组织标本由北京市淋巴肿瘤会诊中心依据2008年世界卫生组织(WHO)出版的"淋巴造血组织肿瘤分类"进行诊断[3]。对其临床表现、组织病理形态、免疫表型、组织起源及治疗后随访进行分析总结。应用病理免疫表型检测T淋巴细胞标志CD3阳性，B淋巴细胞标志CD20阴性。免疫组化进一步支持肿瘤细胞为T淋巴细胞来源。分期根据Ann Arbor标准分期。年龄11～50岁，平均年龄28.6岁；男性5例，女性1例。

1.2 临床表现

皮肤病变部位包括四肢、面部、头皮、躯干、眼睑、臀部。6例以全身多发红斑、皮下结节为首发症状，病变处皮温增高，多有肿胀、疼痛，也可无自觉症状，无特异性形状，单发或多发，大小不一，部分表面出现溃疡。5例伴淋巴结肿大，5例伴随发热，1例伴有脱发，2例骨髓侵犯，1例出现肝功能异常。2例患者为Ⅲ/Ⅳ期，4例患者为Ⅳ/Ⅳ期。2例治疗前乳酸脱氢酶(LDH)均高于正常。均未合并噬血细胞综合症(HPS)症状，1例儿童初诊时骨髓可见吞噬现象，临床达不到噬血细胞综合症临床标准。多数病例伴有全身症状：发热、乏力、肌痛、关节痛，有不同程度血常规异常。6例病例临床特征见表1。

表1 6例SPTCL患者临床表现

1.3 病理学及免疫学特点

病理学特征：皮下脂肪组织中大小不一的非典型性淋巴细胞浸润，镜下淋巴瘤细胞花环状围绕单个脂肪细胞排列，中等或大细胞，染色质浓染，常见核分裂。病理组织免疫学特点：选择抗体CD3、CD4、CD8、CD56、TIA-1、GranzymeB、CD45、CD68、CD20、TIA-1、βFl、CD79a,采用EnVision二步法免疫组织化学染色标记，以已知阳性切片作为阳性对照。PBS缓冲液代替一抗作空白对照。病理组织标本应用EB病毒编码的小分子寡核苷酸(EBER)原位杂交方法。选用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的针对EBER探针EBERl/2在石蜡切片上做原位杂交，进行显色分析，光镜观察，以EBERl/2阳性鼻咽癌的石蜡切片作为阳性对照。DEPC水代替含探针的杂交液为空白对照。6例基因检测均可见TCR基因重排。6例免疫学特征见表2。

表2 相关抗原阳性率

1.4 疗效判断标准

按WHO标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。随访时间自治疗开始到死亡或末次随访时间。

2 结果

6例患者治疗方案主要为化疗，其中包含ECHOP、CHOP、MINE、GMED、DDGP、GDPT、ESHAP。1例患者联合放疗，1例化疗复发后选择自体干细胞移植。治疗过程及治疗效果，见表3。

表3 6例SPTCL患者治疗过程及预后

注：DDGP：吉西他滨，顺铂，培门冬酶，强的松，CHOP：多柔比星，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，ECHOP：依托泊苷，多柔比星，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，MINE：米托蒽醌，异环磷酰胺，依托泊苷，GMED：异环磷酰胺，依托泊苷，甲氨蝶呤，长春新碱+地塞米松，ESHAP：依托泊苷，顺铂，阿糖胞苷，强的松，GDPT：顺铂，吉西他滨，沙利度胺，地塞米松。

3 讨论

SPTCL属于外周T细胞淋巴瘤，男性发病高于女性[4]，儿童发病少见。本院6例患者，平均年龄28.6岁，男性多见(5例/6例)，和报道相符，儿童病例仅1例。具体发病原因目前尚不清楚，以往报道与EB病毒的感染相关，而且 EB 病毒相关的 SPTCL 发展更为迅速，可导致患者的早期死亡。近期外文文献报道与EB病毒相关性不大，也有文献报道对不同地域人种，EB病毒的致癌机制不尽相同，亚裔人种的相关性高于欧洲人种[5]。本临床分析通过测定EBER(33%病例阳性)及目前EBIgG(66%病例阳性)，不足以说明EB病毒的感染与SPTCL相关。

SPTCL的临床表现类型多样[6-7]，常表现为红色至褐色皮下结节、红斑、溃疡，单发或多发，可伴肿胀、疼痛，皮温升高，也可无自觉症状。以四肢及躯干部多见，少见于面部、颈部，结节可发展为溃疡。皮下结节经常因特征多样误诊为风湿类疾病或良性脂膜炎[8]。本院收集病例1例发病面积波及面部，其余5例均为四肢或躯干。多见伴发症状为发热、消瘦、乏力、肝脾淋巴结肿大、关节痛、肌痛、消瘦。在2005年新版的皮肤淋巴瘤世界卫生组织-欧洲癌症治疗研究组织(WHO-EORTC)分类中已明确限定SPTCL为 TCRа/β +型[9]。随着诊断界限的改变，合并噬血细胞综合症(HPS)较以往文献报道存在明显减少[10]。6例病例有不同程度血常规异常，均未合并噬血细胞综合症症状，1例儿童初诊时骨髓可见吞噬现象，临床达不到噬血细胞综合症临床标准。

皮肤活检组织的特征性病理及免疫组化是诊断SPTCL的主要方法，联合分子生物学的支持对该病进行诊断。皮肤病变大多局限于皮下组织，为小叶内脂膜炎样浸润，几乎无真皮及表皮损害。镜下淋巴瘤细胞花环状围绕单个脂肪细胞周围，并浸润一些小静脉，但无血管破坏。可见组织细胞吞噬红细胞和坏死碎屑形成特征性豆袋细胞，可见散在的核碎片及脂肪坏死[11]。特征性免疫表型为CD3+、CD8+、CD4-、CD56-、βFl+、部分表达细胞毒性颗粒蛋白TIA-1。其中βFl是1种与T细胞表面受体，β链非多肽框架决定簇结合的单克隆抗体，该抗体阳性可证实为TCRа/β+型淋巴瘤，区分于以往的SPTCL分类。在2008年的WHO恶性淋巴瘤分类中被确定为1种独立的类型。将SPTCI仅限定于TCRа/β+型，而将TCRγ/σ+型重新命名为原发皮肤γ/σ+T细胞淋巴瘤。PCR可检测到TCR基因重排。因基因重排阳性可见于淋巴细胞增生性良性疾病，故只用于对SPTCL诊断的支持，阴性结果不可排除SPTCL。6例病例均在病理及免疫组化支持SPTCL的诊断，6例基因检测均可见TCR基因重排。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤治疗手段包括：单药治疗、联合化疗、手术切除、生物治疗、放疗、造血干细胞移植。①单药治疗：包括应用糖皮质激素，免疫抑制剂，血管生成抑制剂治疗。有报道早期口服激素可使进展缓慢单发皮损的患者肿瘤病变达到长期临床缓解，残留检查仍可见淋巴瘤细胞[12]。仍有少量病例在早期误诊为风湿性疾病，应用激素后，病情可暂时控制，皮下结节仍反复出现。在治疗淋巴瘤中，激素的疗效在临床上肯定，应用于在SPTCL的急性期或早期。化疗疗效不佳的患者，免疫抑制剂环孢素可迅速控制疾病进展，达到较好的效果。对于复发难治的SPTCL患者，或不适合行放疗及移植治疗的患者，可使用血管生成抑制剂沙利度胺或较新的药物如硼替佐米[13]。沙利度胺可以活化T细胞及NK细胞并增加NK 细胞的数量，抑制血管内皮生长因子(VEGF)来抑制血管新生等作用机制来改变肿瘤所处的微环境，从而起到抗肿瘤作用，近年来也开始被用于SPTCL的治疗[14]。在本院6例病例中，主导方案早期均联合应用糖皮质激素，3例病例晚期均应用沙利度胺，最终4例在随访时间内达到缓解，1例死亡1例复发。②联合化疗：在临床的应用最为广泛，SPCTL在临床上病例数目较少，治疗效果在既往未界定于TCRа/β+型时预后较差，而且很多方案均具有局限性，或存在较大毒副作用，或存在年龄依赖等因素，无明确疗效的固定化疗方案。一线治疗方案常应用淋巴瘤CHOP或其他蒽环类药物为基础的方案，Ronald等回顾性分析的156 例SPTCL 患者中有38 例患者最初治疗选择CHOP方案，总有效率(OR)为53%[15]。二线化疗方案包括持续EPOCH、CHOP、MINE、GMED、DDGP、GDPT、ESHAP。吉西他滨为主的化疗方案对T细胞淋巴瘤效果确切，其促进肿瘤细胞凋亡的机制包括竞争性抑制合成DNA的脱氧胞苷酸、核糖核酸还原酶，从而抑制DNA合成。在复发难治的外周T细胞淋巴瘤中较为常用。一项新的长期随访临床研究报道认为，吉两他滨应被作为首选治疗药物[16]。文献报道CMED方案在远期生存率方面远优于CHOP，且毒性反应轻微，患者多数可以耐受[17]。目前报道的联合化疗方案，鲜有多中心大样本临床试验，且目前尚未得到广泛的学者公认，需要进一步的临床试验来确认疗效。本院6例患者治疗均以联合化疗为主导，1例儿童患儿治疗早期应用基础的CHOP化疗方案，最后复发。5例成人患者运用联合化疗均选用以吉西他滨为主的化疗方案，3例完全缓解(CR)，1例复发后应用BEAM预处理方案后行自体干细胞移植(autoHSCT)最终缓解，1例进展(PD)后应用(博来霉素+长春新碱)后骨髓抑制合并感染后死亡。③手术切除：切除病变部位也是姑息治疗方案中1种，用于不能耐受化疗方案且病变位置局限的少数病例，国外文献报道疗效较差，复发率较高[18]。本院6例病例未应用手术切除，无法证明手术切除对SPTCL的疗效。④生物治疗：除外传统治疗方法，生物治疗也被越来越多的使用，如贝沙罗汀，1种口服维甲酸类似物。在外文文献中极少数病例应用，疗效有待评估。⑤放疗：患者就诊时多处于晚期(Ⅲ或者Ⅳ期)，放射治疗效果欠佳，副作用较大，故临床上很少对SPTCL患者进行放射治疗。Leiteh等的研究表明，放射治疗能明显影响早期SPTCL患者的无进展生存率(PFS)。但是是否能够改善患者的生存时间还有待更多试验进一步证实。据Go统计，单独应用放疗，完全缓解率为36%(4/11)，部分缓解为45%(5/11)，总缓解率为81%(9/11)，缓解期从12月到23个月不等。放疗同时应用系统治疗，包括联合化疗及泼尼松，干扰素治疗，几乎所有的皮损，均可局限。放射免疫治疗(RIT)是近几年1种新兴的治疗SPTCL的方法，是将放射性核素与CD20单克隆抗体(如托莫西单抗)进行藕连，将放射性核素导向肿瘤部位，而周围正常组织的照射量很少，从而起到局部治疗作用。本院仅1例成人患者联合放疗，最终死亡。⑥造血干细胞移植：大剂量化疗和造血干细胞移植在复发或难治性SPTCL病例中仍可获得较高CR率，机制尚不明确。也有学者报道用异体外周血干细胞移植(allogeneic peripheralblood stem cell transplantation，allo-PBSCT)或自体干细胞移植治疗难治性SPTCL，可完全缓解[19]。外文文献中单中心小样本回顾性分析，13例接受干细胞移植，其中12例为自体干细胞移植，1例为异体干细胞移植，均获得完全缓解，其中进行异体干细胞移植的病例完全缓解期最长，达70个月，而其他自体干细胞移植病例完全缓解持续时间中位数为14个月，且有1例接受干细胞移植3个月后复发[20]。本院仅1例复发后应用BEAM预处理方案后行自体干细胞移植(autoHSCT)最终缓解，疗效明确，可应用于难治性或复发的少数病例。

由于SPTCL在WHO-EORTC分类中被归类为惰性或低度恶性皮肤T细胞淋巴瘤，其病程可迁延反复长达多年，甚至数十年，预后良好。其5年生存率可达80%以上。患者若伴发噬血细胞综合征，则在短期内死亡。SPTCL最主要的死亡原因主要为：骨髓抑制合并感染性休克、肺部感染、脑出血、弥漫性血管内凝血和休克。本院6例病例其中4例疾病缓解，1例儿童病例，应用3个疗程的ECHOP，出现发热，再次皮下结节出现，应用GMED部分缓解。3例初始治疗应用CHOP或ECHOP均效果差未达到持续缓解，应用含吉西他滨方案治疗初治和复发患者5例，3例完全缓解(CR)，1例复发后应用BEAM预处理方案后行自体干细胞移植(autoHSCT)最终缓解，1例进展(PD)后应用(博来霉素+长春新碱)后骨髓抑制合并感染后最终全身多脏器功能衰竭死亡。Gllamini等报道了1个多中心的 385例SPCTL的回顾性临床研究，提出了预后的危险因素包括年龄>60岁，血清乳酸脱氢酶(LDH)增高，有骨髓侵犯，IPI>2分[21]。6例患者复发及死亡2例，均有骨髓侵犯，且血清LDH增高。6例IPI均≤2分，年龄均≤60岁，基于病例数目较少，不能完全支持以上观点。国内报道，初次化疗是否能达到CR、临床分期、B症状相关亦是预后因素，但是尚未在临床推广应用。依靠6例病变过程及转归，我们得出：一旦确诊SPTCL，应立即给予患者早期给予高强度、大剂量化疗，以控制病情，晚期维持给予单药化疗，以减少复发。