药物球囊治疗股腘动脉硬化闭塞症的临床研究

沈广辉，姚野,2，孙庆峰,2，景宝,2，徐义岩，宋叶，王海洋,2*

(哈尔滨医科大学附属第一医院：1血管介入外科，2群力院区血管外科，哈尔滨 150000)

外周动脉性疾病可导致下肢间歇性跛行及静息痛，目前已累计全球约2亿人口，尤其是老年人群[1]。血管再狭窄、反复重建和血管资源丧失会导致患者截肢甚至死亡[2]。近年来腔内介入治疗已成为外周股腘动脉疾病患者主要的血管重建方式，其中主要治疗方式包括经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)和植入裸金属支架[3]。PTA可使病变血管扩张，但1年后血管再狭窄率高达60%[4]。尽管研究表明，支架植入可以显著降低上述再狭窄率，但支架内再狭窄、血栓形成和支架折断等问题亦随之产生[4，5]。药物涂层球囊(drug-coated balloon, DCB)扩张是一种更安全且具有持久疗效的治疗方式，可以避免永久性支架植入[6]。DCB表层涂有抑制血管内膜增生的药物如紫杉醇，通过扩张的球囊被转移到病变血管内膜壁上，从而抑制内膜增生，减少血管再狭窄[7]。许多国外研究证实了DCB 在1年通畅率和靶病变血运重建(target lesion revascularization, TLR)等方面的疗效，但大多针对的是欧洲人群。本研究选取我院初次股腘动脉硬化闭塞患者162例，通过与普通球囊治疗进行比较，评价DCB对治疗股腘动脉硬化闭塞的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年6月至2017年5月哈尔滨医科大学附属第一医院血管介入外科及群力分院血管外科行球囊治疗的股腘动脉硬化闭塞患者162例，男性118例，女性44例。根据治疗方式的不同，将患者分为DCB(Orchid药物洗脱外周球囊,北京先瑞达医疗科技有限公司)组102例和PTA组60例。患者均为初次发生腿部缺血症状，未行下肢动脉腔内治疗，血管造影证实股腘动脉均存在70%～99%的狭窄或闭塞，病变长度为3～18 cm。纳入标准：(1)年龄>18岁。(2)下肢缺血症状为Rutherford 2～4级。(3)血管造影显示股浅或腘动脉近端动脉病变；远端血管有充分血流输出至足部(至少有1条动脉通畅，管腔狭窄<50%)。(4)参照动脉直径4～6 mm。(5)靶病变为原发单一或联合病变。狭窄程度70%～99%，病变总长度 30～180 mm，或合并完全闭塞，闭塞长度≤100 mm。(6)导丝成功通过病变。(7)首次手术需处理同侧或对侧髂血管病变时，髂病变符合以下所有条件：髂血管病变≤100 mm；须在病变治疗前用已批准器械成功治愈，且不得使用DCB。(8)预期寿命至少1年。排除标准：(1)不遵守随访计划。(2)怀孕哺乳期女性。(3)存在抗凝抗血小板禁忌。(4)靶血管内或附近存在动脉瘤、夹层或急性血栓。(5)既往3个月内发生急性脑卒中。(6)透析依赖或肾功能不全(血清肌酐>221 μmol/L)。(7)计划14 d内行血管介入手术，或30 d内需接受重大外科手术。(8)既往下肢血管搭桥手术史。(9)重度钙化阻碍球囊充分扩张。本研究已经医院伦理委员会审批，患者均已签知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 手术过程 患者具有一致的手术适应证，术前均口服负荷剂量阿司匹林和氯吡格雷。选取适合病变的普通球囊对所有患者进行预扩张。针对DCB组患者选取DCB长度应超过靶病变长度，需连续扩张时，2次扩张区重叠，术中应用肝素活化凝血。PTA组患者扩张时间和压力依据经验丰富的医师经验而定。当球囊反复扩张后，残余管腔狭窄>70%或有限流的血管解剖结构,考虑植入补救性支架。若术后残余管腔狭窄仍>50%为手术失败。术后嘱患者服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg 1年。

1.2.2 随访 患者在术后30 d、6个月和12个月后于我院复诊, 评估内容包括临床症状、不良事件并行超声检查。

1.2.3 研究终点 疗效终点是术后12个月后的一期通畅及TLR情况。一期通畅定义为没有目标病变再狭窄,多普勒超声衍生收缩期峰值速度比≤2.4。当靶病变狭窄率>50%、Rutherford增加1级以上或踝肱指数(ankle brachial index,ABI)下降至少0.15时，须进行TLR。安全终点是术中及术后30 d 内与手术相关的死亡和12个月的目标肢体截肢。其他安全终点包括靶血管继发血栓形成，全因死亡等。术中及术后30 d内手术相关死亡、继发血栓形成、发生目标肢体截肢或全因死亡均被视为主要不良事件发生。下肢功能采用步行受损问卷(walking impairment questionnaire,WIQ)评价。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

2组患者年龄、性别、吸烟比例、合并症、Rutherford分级和ABI差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。其中2组患者男性、吸烟史均占半数以上。

表1 2组患者一般资料比较

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ABI: ankle brachial index

2.2 2组患者病变特点及手术指标比较

2组患者病变长度、病变部位、完全闭塞、严重钙化、参照血管直径、直径狭窄率及手术相关指标(手术时间、预扩张最大压力、预扩张、后扩张、救护支架放置、术后直径狭窄率)差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

表2 2组患者病变特点及手术指标比较

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty. 1 atm=101 325 Pa

2.3 2组患者终点事件比较

随访结果显示，与PTA组患者比较，DCB组一期通畅率(P=0.008)和ABI(P=0.027)显著升高，TLR比例显著降低(P<0.001)，差异有统计学意义。但2组患者在提高WIQ评分方面、 手术成功比例方面差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均未出现术后30 d内手术相关死亡和继发血栓形成；DCB组1例男性患者因严重慢性阻塞性肺疾病伴严重肺感染于随访6个月后死亡，PTA组1例糖尿病患者于随访6个月后因足外伤后感染严重行膝下截肢术；2组患者安全终点事件及主要不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

表3 随访12个月2组患者疗效及安全性比较

DCB: drug-coated balloon; PTA: percutaneous transluminal angioplasty; TLR: target lesion revascularization; ABI: ankle brachial index; WIQ: walking impairment questionnaire

3 讨 论

诸多研究已证实紫杉醇DCB治疗股腘动脉病变的疗效，而且不同紫杉醇剂量的DCB疗效不同[8,9]。本研究12个月后DCB组患者一期通畅率显著高于PTA组(76.5%vs56.7%，P=0.008)，TLR比例显著低于PTA组(5.9%vs27.1%，P<0.001)，ABI显著高于PTA组[(0.89±0.14)vs(0.82±0.20，P=0.027)]，提示DCB治疗股腘动脉硬化闭塞的效果较传统PTA优越。

Orchid药物球囊为内外双层紫杉醇涂层(剂量为3.0 μg/mm3)并以硬脂酸镁为载体。其可使用的球囊长度最高达到30 cm，从而可以减少重复扩张并防止未处理的病变被遗漏。涂层药物的药代动力学可影响DCB性能、优化药物的组织吸收、减少球囊输送和膨胀期间的药物损失，是DCB技术成功的关键所在[10]。近年来有低剂量药物球囊试验的相关报道，即对于特定患者，低剂量DCB或许会减少药物栓塞发生[11]。

此前AcoArt I Trial报道了Orchid药物球囊的疗效，其1年的一期通畅率为76.1%，TLR比例为7.2%[12]。但相比之，本研究结果更为乐观。本研究入选患者均为初发动脉硬化闭塞且无支架内再狭窄，更加突显了该型药物球囊治疗初发下肢动脉闭塞性疾病的疗效。另外，本研究DCB组患者12个月后ABI显著高于PTA组(P=0.027)，提示DCB组血流改善较PTA组明显；2组均有相当一部分患者植入补救性支架(19.6%vs25.0%,P=0.421)，表明均有部分患者球囊扩张效果未达到预期，需植入支架，这可能和患者病变钙化严重有关。但近期ILLUMENATE Pivotal Study利用生存分析获得，接受DCB和PTA治疗的患者随访12个月后的一期通畅率分别为82.3%和70.9%，且差异有统计学意义(P=0.002)，而ABI无明显差异(P=0.892)，补救性支架植入率均相对较低(6%vs6%，P=1.000)[13]，提示ILLUMENATE Pivotal Study似乎取得了比本研究更好的DCB临床效果。但DCB临床效果差异可受多种因素影响，如药物球囊类型及剂量、病变类型及分布、手术操作熟练度等，因此必须对试验数据进行详细评估才能进行比较差异[14]。

总之，DCB治疗初发性下肢股腘动脉闭塞的疗效较传统PTA优越，其安全性方面不劣于PTA。接受PTA治疗的患者因血管再狭窄率及补救性支架植入率较高，可能会影响研究结论。另外，受限于地方性单一人群、随访时间较短等原因，本研究结果代表性有限，需要更多样本量及更加严密的试验设计进行验证，因此国内多中心联合、大规模人群长期随访的临床试验对深入探究DCB临床疗效是必要的。