奥拉西坦的合成工艺改进

吴福鸿，李兆林，杨亚军，李 飞

（宁夏康亚药业股份有限公司，宁夏银川 750002）

奥拉西坦（oxiracetam，1）化学名为 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺，结构式（见图1）。

图1 奥拉西坦的结构式Fig.1 Structural of oxiracetam

奥拉西坦属吡拉西坦类似物，是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，并于1987年在意大利上市。是新一代脑代谢改善药，临床上用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等，其药效活性是吡拉西坦的3～5倍，且耐受性好，不良反应较少[1，2]。

奥拉西坦的合成方法已有不少文献报道，主要有以下4种：

（1）以亚胺二乙酸乙酯为起始原料，与2-乙氧羰基乙酰氯酰化后再经环合、水解、还原得2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，最后氨解得1[3]。该法路线较长，合成2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯时成分较复杂且须经柱色谱分离纯化，产品总收率低，成本较高且操作繁琐，不利于工业化生产。

（2）以双乙烯酮为起始原料，经氯化、酯化得（E）-4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，再与甘氨酸环合、酯化得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸甲酯，最后经氨化、还原制得1，总收率22.5%[4]。该法涉及羟基的保护和脱保护步骤，无形中增加成本，操作繁琐，且收率较低。

图2 奥拉西坦的合成路线Fig.2 Synthetic route of oxiracetam

（3）以4-氯-3-羟基丁酸酯为原料，与甘氨酰胺盐酸盐直接环合制得1，总收率70.1%[5]。该法虽步骤简短，但反应时间长达25 h，终产物经硅胶和活性炭脱色后，还需采用离子交换树脂和重结晶进行纯化，起始原料成本高，操作繁琐。

（4）以4-氯乙酰乙酸酯为原料，经还原、环合反应，制得 1[6]。

以上合成方法存在的主要缺陷有的合成路线长，操作复杂，原料较贵不易得。有的合成路线的原料毒性较大、安全性较低，最终造成产品收率低、成本高、设备投资大、环境污染严重等现象，不易适合工业化大生产。寻求一种适合工业化生产的合成方法，对该化合物的深入研究具有重要的意义。作者在深入研究文献工艺路线的基础上，以4-氯乙酰乙酸酯为原料，经还原、环合反应，制得1，并通过中试放大工艺研究在原有文献基础上有改进和提高。合成路线（见图2）。

1 实验

1.1 4-氯-3-羟基丁酸乙酯（3）的合成

于反应瓶中依次加入无水甲醇340.00 g、4-氯乙酰乙酸乙酯（110.40 g，0.66 mol），控制反应液温度保持在-5 ℃～0 ℃，缓慢加入硼氢化钠（20.30 g，0.54 mol），调节加料速度，以控制反应体系温度低于0℃为宜，待硼氢化钠加毕，保持反应体系温度为-5℃～0℃，继续搅拌反应2 h～3 h，TLC跟踪（展开剂：正己烷-乙酸乙酯=3:1）反应完全；4-氯乙酰乙酸乙酯点消失，判断反应完全。向反应液中滴加6 mol/L的盐酸溶液调节反应液pH值为6.0～7.0，搅拌30 min后，减压浓缩反应液，得棕黄色胶状浓缩物；浓缩物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯，搅拌30 min后过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，合并滤液；滤液用纯化水洗涤，静置分层，收集有机层；水层加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并所得有机层；减压浓缩至无液体馏出，得浅棕色油状物；将上述浓缩所得油状物，于110±10℃进行减压蒸馏，收集110℃及以上的馏分，得无色透明液体103.40 g，收率：92.6%，GC98.5%（文献[7]收率 88.05%）。

1.2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺（1）的合成

于反应瓶中依次加入无水乙醇473.00 g，在搅拌状态下加入甘氨酰胺盐酸盐52.50 g（0.48 mol）及碳酸氢钠 43.90 g（0.52 mol），加毕，升温 80 ℃～85 ℃至回流；开始向反应液中滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯87.05 g（0.52 mol），分批加入，每滴加约31.60 g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯后加入14.60 g碳酸氢钠，直至4-氯-3-羟基丁酸乙酯和碳酸氢钠加毕，继续回流搅拌反应16 h～18 h，采用HPLC法取样检测，反应完全，趁热过滤，滤饼用热无水乙醇（50℃～60℃）淋洗，弃除滤饼，合并滤液，减压浓缩，得黄色胶状浓缩物。向上述浓缩物中加入无水乙醇，于5℃～10℃搅拌析晶2 h～3 h。过滤，滤饼用适量无水乙醇淋洗，滤饼干燥；滤液继续减压浓缩后加入无水乙醇，重复上述析晶、过滤处理，弃去滤液，滤饼干燥，合并两次析晶所得干燥固体，加入到80.00 g纯化水加热至30℃～40℃中搅拌溶解，待固体完全溶解后加入强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂搅拌使溶液pH值为3.0～4.0后，过滤，滤饼用10.00 g纯化水洗涤后，回收强酸性阳离子交换树脂；向滤液中加入强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂搅拌使溶液pH值为7.0，过滤，滤饼用10.00 g纯化水洗涤，回收强碱性阴离子交换树脂；将所得滤液于50℃～60℃、-0.08 MPa～-0.1 MPa条件下减压浓缩至有大量固体析出时，停止浓缩。向浓缩物中加入300.00 g无水乙醇，搅拌、加热回流，至固体完全溶解；溶解后加入活性炭5.0 g，搅拌脱色0.5 h后，趁热过滤，滤饼用20 g～30 g热乙醇淋洗一次，弃去滤饼，收集滤液。滤液于5℃～10℃下搅拌析晶 2 h～3 h，过滤，滤饼 60±1 ℃干燥 7 h～8 h，得白色固体粗品44.9 g，收率59.1%。粗品经无水甲醇精制得白色结晶性固体40.6 g，收率90.4%，mp 167.8℃～168.5℃。采用高效液相色谱法检查纯度99.96%。ESIMSm/z：181.0[M+Na]+，197.0[M+K]+。1H-NMR（DMSO-d6，400 MHz）δ2.07 （1H，dd，J=2.4&16.8 Hz），2.56（1H，dd，J=6.6&16.8 Hz），3.15 （1H，dd，J=16.2 Hz），4.28（1H，s），5.21（1H，s），7.11（1H，s），7.30（1H，s）。

2 结论与讨论

（1）本文以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经还原、环合反应对工艺进行改进，合成的奥拉西坦总收率可达49.5%，较文献[6]收率有所提高。

（2）对于第一步反应4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成，通过蒸馏收集110℃及以上馏分，将产品提纯；再进行第二步反应2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺的合成，反应原料纯度高，且通过分批加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯和碳酸氢钠，使反应在16 h～18 h反应充分。后处理得到的粗品经过无水甲醇一次精制可得高纯度的奥拉西坦，对奥拉西坦的质量控制具有重要参考价值。