不同镇痛药物对直肠癌患者镇痛效果、免疫功能及预后的影响

段锦玉 李 勇 曹建军

术后疼痛为临床常见的急性疼痛，严重的术后疼痛会导致患者情绪低落、睡眠不足，也会引起患者机体的应激反应，对机体的自主性及免疫功能造成影响，其主要影响患者的细胞免疫功能，表现为淋巴细胞数量减少、细胞因子分泌降低、淋巴细胞毒性减弱、NK细胞的杀伤活性受到抑制[1]。因此，选择合适的镇痛药物及镇痛方法对减轻患者应激反应、手术创伤、麻醉引起的免疫抑制作用，加快术后机体功能恢复非常重要[2]。患者自控镇痛具有起效快、简单方便、安全、效果确切等优点，患者可根据自身需要调节用药量，从而及时有效的控制疼痛[3]。术后不同镇痛药物会对机体免疫功能产生不同影响，阿片类镇痛药物吗啡镇痛效果强，价格便宜，但有恶心呕吐、镇静、呼吸抑制、瘙痒等不良反应，且会抑制患者的NK细胞、T淋巴细胞活性。因此，选择一种镇痛效果强，不良反应少，对机体免疫功能影响小的镇痛药物非常重要[4]。我院采用地佐辛与吗啡分别行自控镇痛，对比2组的镇痛效果、对机体免疫功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2013年1月至2016年12月我院收治的82例全身麻醉下行腹腔镜下直肠癌手术的患者，其中男性51例，女性31例，年龄19～63岁，平均(50.6±3.1)岁，体重51～79 kg，平均体重(60.4±4.9)Kg，平均手术时间为(151.3±21.8)min，麻醉分级ASA为Ⅰ～Ⅱ级。根据入院先后顺序，分为地佐辛组及吗啡组，2009年1月至2011年12月为吗啡组，40例；2012年1月至2013年12月为地佐辛组，42例。排除术中、术后曾经输血者，排除有结直肠手术史、有内分泌及免疫系统疾病、椎管内麻醉禁忌及术前曾用化疗药物者。2组患者均知情同意，本研究经医院伦理委员会同意。2组的性别、年龄、体重、手术时间、ASA分级对比，差异无统计学意义，P>0.05。

1.2 麻醉方法

2组患者使用相同的麻醉方式。术前30 min 2组患者肌肉注射10 mg地西泮及0.5 mg阿托品，进入手术室后，常规吸氧、建立静脉通路，监测血压、ECG及血氧饱和度，在L1～L2椎间隙行穿刺、置管，给予5 ml 2%的利多卡因，之后给予0.05 mg/kg咪唑安定，2 μg/kg芬太尼，2 mg/kg丙泊酚，0.1 mg/kg维库溴铵行全麻诱导，之后再行气管插管。使用七氟醚维持术中麻醉，并注入维库溴铵维持肌松。

术后2组患者均使用静脉自控镇痛，吗啡组于手术结束前10 min静脉注射0.1 mg/kg吗啡，待患者麻醉清醒后，连接自控镇痛泵，1 mg/kg吗啡与5 mg氟哌利多溶于100 ml生理盐水中。地佐辛组于手术结束10 min前静脉注射0.1 mg/kg地佐辛，待患者麻醉清醒后，连接自控镇痛泵，0.8 mg地佐辛与5 mg氟哌利多溶于100 ml生理盐水中。2组的背景输注速度均为2 ml/h，单次按压剂量为2 ml。

1.3 观察指标

①分别于术后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h使用VAS评分法观察2组患者的镇痛效果及不良反应，VAS评分为0～10分，0分为无痛，10分为剧痛；②观察2组患者镇痛过程中的呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制、头晕、嗜睡不良反应；③分别于麻醉前、术后12 h、24 h、72 h抽取2 ml静脉血，使用美国BD公司生产的流式细胞仪检测患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值、NK细胞活性；④术后连续随访3年，术后每隔3个月对患者进行电话随访，直至患者失访、死亡或满3年，使用CT、MRT、肠镜记录患者的肿瘤复发转移率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不同时间点2组患者的VAS评分

不同时间点，2组患者的VAS评分对比，差异无统计学意义，P>0.05。见表1。

表1 不同时间点2组患者的VAS评分分)

2.2 2组患者术后不良反应对比

地佐辛组的总不良反应发生率为14.3%(6/42)，吗啡组的为34.0%(14/40)，地佐辛组明显低于吗啡组，χ2=4.767，P<0.05。见表2。

表2 2组患者术后不良反应对比/例

2.3 不同时间点2组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK百分比对比

与麻醉前对比，吗啡组在术后12 h、24 h的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK百分比均明显下降，术后48 h吗啡组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显下降，术后72 h与麻醉前相比无统计学意义；地佐辛组术后12 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比明显下降，术后24 h、48 h、72 h与麻醉前对比均无统计学意义；组间对比，术后12 h、24 h吗啡组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比均明显低于地佐辛组，术后48 h吗啡组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显低于对照组，NK百分比组间对比无统计学差异，麻醉前及术后72 h 2组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK百分比对比均无统计学意义。见表3。

2.4 2组术后恢复情况及远期复发转移率对比

与吗啡组相比，地佐辛组的肠道功能恢复时间、进食时间、下床活动时间及远期复发转移率均明显较低，P<0.05。见表4。

3 讨论

结直肠癌为胃肠道肿瘤的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率逐年上升，其主要治疗手段为手术治疗，但术后疼痛会引起患者的应激反应，适当应激反应对患者机体有益，而过度的应激反应会引起患者机体内环境及代谢紊乱，排气、排便功能障碍，胃肠功能麻痹，延缓了患者的康复，此外，其还会抑制患者细胞免疫功能，包括细胞因子分泌降低、NK细胞的细胞杀伤活性受到抑制、淋巴细胞毒性作用减弱；同时其也在控制术后癌细胞扩散及加快围术期机体功能恢复方面有重要作用[5-6]。直肠癌手术创伤较大，术后疼痛强，为降低疼痛引起的应激反应、细胞免疫抑制及不良反应，选择一种合适、有效的术后镇痛药非常重要[7]。本文术后镇痛药物选择吗啡及地佐辛，对比了2组的镇痛效果、对机体免疫功能的影响及预后情况。

表3 不同时间点2组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK百分比对比/%

*为与麻醉前相比，P<0.05；#为与吗啡组相比，P<0.05。

表4 2组术后恢复情况及远期复发转移率的对比

表1及表2结果表明，2组术后不同时间点的二者的镇痛效果相当，而吗啡组的总不良反应发生率明显高于地佐辛组，可能是由于吗啡为阿片类药物，其主要通过激动阿片受体来发挥镇痛作用，当其激动μ受体时，会产生脊髓以上镇痛，引起胃肠蠕动减少、恶心呕吐、呼吸抑制及心率减慢，当其激动κ受体及δ受体时，会导致机体产生脊髓镇静、镇痛及轻度的呼吸抑制；而地佐辛为阿片受体激动-拮抗剂，其完全激动κ受体后，产生镇痛、镇静剂轻度呼吸抑制作用，而其同时对μ受体会产生较弱的效应，从而对抗激动药的部分效应，使得机体胃肠平滑肌松弛，从而降低了患者恶心、呕吐及呼吸抑制的发生率[8]。

表3结果表明，地佐辛对患者免疫功能的影响较小，患者在术后24 h时免疫功能可恢复至术前水平，而吗啡组在术后72 h才能完全恢复至术前水平，主要是由于吗啡会通过作用于免疫细胞上的阿片受体对淋巴细胞增殖、NK细胞活性产生影响，抑制免疫细胞活性。地佐辛对κ受体完全激动，对μ受体产生拮抗作用，因此一定程度上可以保护机体的免疫功能[9]。

表4结果表明，地佐辛组的术后肠道排气时间、术后进食时间及术后下床时间均明显小于吗啡组，可能是由于地佐辛组患者的免疫功能恢复时间较吗啡组短，其可使机体处于一定的保护状态下，从而有益于患者的进一步康复。地佐辛组的肿瘤远期复发转移率明显低于吗啡组，有研究表明，术后疼痛及手术应激会抑制NK细胞活性，从而促进肿瘤细胞的复发，而吗啡通过与μ3受体相互结合，产生细胞免疫抑制，直接抑制了NK细胞的活性，地佐辛激动κ受体的同时与μ受体竞争性拮抗，减轻了对NK细胞的抑制，从而降低了患者的远期复发转移率[10]。

综上所述，术后镇痛地佐辛效果确切，且对患者的免疫功能影响较小，可以缩短患者的术后恢复时间，同时降低远期复发转移率。