二甲双胍在Ⅰ型糖尿病治疗中的应用进展

马超 陈涛 何燕

[摘要] Ⅰ型糖尿病（T1DM）又称胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素替代治疗为其治疗基础，但胰岛素的长期使用会造成低血糖、体质量增加等诸多不良现象。Ⅰ型糖尿病的二甲双胍辅助治疗可有效减少胰岛素用量，预防心血管并发症，并已经得到临床研究证实。该研究对80例成人Ⅰ型糖尿病患者进行分组治疗，旨在其对减少胰岛素用量、心血管并发症预防的作用机制、有效性及安全性进行进一步的临床研究，结果显示治疗3个月后加用二甲双胍患者体质量指数及血糖水平均低于单独胰岛素治疗患者，且两组患者治疗期间均未发生低血糖事件。

[关键词] Ⅰ型糖尿病；二甲双胍；胰岛素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）03（a）-0087-02

[Abstract] Type Ⅰ diabetes mellitus （T1DM） is also called insulin-dependent diabetes mellitus. Insulin substitute therapy is the basis of its treatment. However， long-term use of insulin could cause many undesirable phenomena such as hypoglycemia and increased body mass. Metformin adjuvant therapy for T1DM can effectively reduce the dose of insulin and prevent cardiovascular complications， and it has been confirmed by clinical studies， but its mechanism of action， effectiveness and safety in reducing insulin dosage and preventing cardiovascular complications need further clinical research.

[Key Words] Type Ⅰ diabetes mellitus； Metformin； Insulin

Ⅰ型糖尿病是一种因自身免疫缺陷导致胰腺β细胞出现进行性损伤，进而造成胰岛素分泌功能进行性下降的免疫性疾病，任何年龄均可发病，其中以儿童与青少年最为常见。该病的主要生理病理特征表现为胰岛素绝对缺乏，因此该病的关键在于胰岛素治疗[1]。但Ⅰ型糖尿病患者由于长期的胰岛素使用会产生不同程度的胰岛素抵抗，且随着胰岛素的使用日益明显，进而使得胰岛素使用剂量大幅度提升，形成恶性循环；此外，随着病情发展，还会增加肥胖发生几率[2]。因此，寻找有效的辅助治疗药物对提高患者血糖控制效果、减少胰岛素注射剂量尤为重要。二甲双胍为临床治疗2型糖尿病的一级推荐药物，近年来已逐渐应用于Ⅰ型糖尿病的治疗中，并取得了显著疗效。该文重点探讨了二甲双胍治疗Ⅰ型糖尿病的机制、安全性、有效性，旨在为Ⅰ型糖尿病的临床治疗提供依据。现分析2017年1—8月间该院收治的80例患者临床资料，报道如下。

1 资料与方法

将40例Ⅰ型糖尿病患者纳入对照组（2017年1—4月），其中男22例，女18例；年龄18～39岁，平均（26.41±4.82）岁。将40例Ⅰ型糖尿病患者纳入观察组（2017年5—8月），男23例，女17例；年龄18～40岁，平均（26.63±4.57）岁。两组患者一般资料相比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组患者均采取常规胰岛素治疗，观察组患者增加盐酸二甲双胍缓释片（国药准字：H20050374，0.5 g/片）口服治疗，1次/d，1.5～2 g/次。比较两组患者治疗前及治疗3个月后的体质量指数、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、低血糖发生情况。

2 结果

治疗期间，两组患者均未发生低血糖事件。治疗后，观察组患者体质量指数略低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3 讨论

3.1 型糖尿病与肥胖

“三多一少”为Ⅰ型糖尿病主要症状表现，即多饮、多尿、多食、体重减少。据美国流行病学调查研究显示，Ⅰ型糖尿病患者接受胰岛素替代治疗10年后的肥胖发生率为33%，还有研究显示成人Ⅰ型糖尿病患者肥胖率为37%，甚至有研究显示其高达50%；此外，国外一项研究对85例Ⅰ型糖尿病患各年龄阶段患者肥胖比例进行统计分析，显示18～25岁肥胖患者中男性占比6.9%、女性占比3.5%，25～34岁肥胖患者中男性占比3.7%、女性占比11.5%，提示Ⅰ型糖尿病患者具有较高的肥胖发生率，且随着年齡的增长而增加。德国与奥地利一项研究对12 774例儿童及青少年病例进行不同剂量的胰岛素治疗研究，结果显示大剂量胰岛素治疗或胰岛素强化治疗患者的肥胖率较高，提示胰岛素的使用剂量与肥胖率具有较为密切的相关性。因此，在胰岛素长期治疗Ⅰ型糖尿病的基础上需要采用降糖、减轻体重、降低胰岛素抵抗药物进行联合治疗，而二甲双胍具有明显的降糖、胰岛素抵抗改善、体重减轻、低血糖预防作用，且价格较低、方法简单，近年来在Ⅰ型糖尿病的临床治疗中日益广泛[3]。该研究结果显示观察组患者治疗后体质量指数低于对照组，但差异无统计学意义，分析其原因为二甲双胍应用时间较短。

3.2 二甲双胍与胰岛素剂量、HbA1c

该研究结果显示，观察组患者治疗后的HbA1c低于对照组，提示增加二甲双胍可提高Ⅰ型糖尿病患者的血糖控制效果。二甲双胍对2型糖尿病的作用机制在于能够有效延缓胃肠道对葡萄糖的摄取过程、抑制肝糖原的生成，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲和力，进而降低胰岛素抵抗，促进葡萄糖的摄取及利用，提高血糖控制效果，从而减少胰岛素使用剂量[4]。国外专家对Ⅰ型糖尿病患者的单纯胰岛素治疗及胰岛素联合二甲双胍治疗进行了随机、开放性研究，结果显示接受胰岛素联合二甲双胍治疗的Ⅰ型糖尿病患者的HbA1c、体质量指数、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均存在显著下降，而单纯胰岛素治疗患者上述指标无明显变化，分析其指标变化原因为二甲双胍的联合治疗可以在增强血糖控制效果的同时增加组织胰岛素敏感性[5]。此外，在胰岛素替代治疗的基础上增加二甲双胍治疗儿童糖尿病的研究结果显示，代谢控制不佳儿童的二甲双胍治疗可以有效减少患儿胰岛素使用剂量、降低HbA1c水平，且无体质量的增加。但同时，德国与奥地利数据库对57 487例单纯胰岛素治疗以及1 670例二甲双胍联合胰岛素治疗的儿童及青少年Ⅰ型糖尿病患者进行前瞻性对比分析，研究结果显示，相对于单纯胰岛素治疗组，二甲双胍用量（平均用量为900 mg/d）与性别、年龄、体重、血糖控制、机体代谢状态具有密切相关性，联合二甲双胍治疗组中的258例患者在使用二甲双胍治疗一段时间后（平均时间为1.43年），HbA1c、体质量指数、每日胰岛素用量无明显变化，另外1 385例患者在治疗后体质量指数与每日胰岛素用量显著下降，但HbA1c水平与治疗前差异无统计学意义，提示胰岛素联合二甲双胍治疗Ⅰ型糖尿病可有效减少胰岛素使用剂量及体重，但不能带来HbA1c水平的进一步降低。因此，二甲双胍联合治疗对Ⅰ型糖尿病患者HbA1c的作用效果还存在一定的争议性，需要更进一步的研究调查以明确。

3.3 二甲双胍与心血管并发症

心血管并发症是导致Ⅰ型糖尿病患者死亡的重要原因，有研究证实，Ⅰ型糖尿病患者存在血管平滑肌功能失调、内皮功能障碍、内膜中层厚度增加等心血管异常情况，其发生影响因素包括肥胖、超重、血糖控制效果差、遗传易感、胰岛素抵抗等，同时，Ⅰ型糖尿病患者的血脂异常、高胰岛素血症等因素会加速微血管及大血管病变进程，导致心血管并发症[6-7]。有研究对42例单纯胰岛素治疗与42例使用二甲双胍辅助治疗的轻度Ⅰ型糖尿病患者进行了为期6个月的随访观察，结果显示相较于单纯胰岛素治疗组，二甲双胍联合治疗组患者的体重存在明显减轻，前列腺素F2α分泌等氧化应激指标显著增加，且血管功能改善与体重减轻之间无明显相关性，两组的NMD、血糖变异性、HbA1c、胰岛素日用量等其他指標无明显差异，表明二甲双胍具有增加PGF2α分泌、改善血管扩张功能作用，在改善心血管功能状态、延缓动脉粥样硬化进程方面具有较为显著的疗效，与体重、血糖水平无关。但上述研究病例量较少，需要大量数据、病例、样本的临床研究对二甲双胍治疗Ⅰ型糖尿病患者心血管的获益及风险进行进一步评估。同时，目前中国缺乏其对患者胰岛素用量减少、体重降低、血糖控制的平稳性及远期获益数据及定论，需要广大医学工作者的进一步研究。

[参考文献]

[1] 严晋华，章燕，郑雪瑛，等.1型糖尿病患者胰岛素治疗方案与血糖控制的相关性[J].中华医学杂志，2017，97（8）：587-591.

[2] 林海玲，丁福万，马爱华，等.艾塞那肽治疗1型糖尿病的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2016，20（17）：153-154.

[3] 张红红，谢雁鸣，杨薇，等.基于电子医疗病历的1型糖尿病成年患者中西药物使用特征分析[J].中国中药杂志，2014， 39（18）：3504-3508.

[4] 王艳妮，段建芳，彭燕，等.老年2型糖尿病患者应用二甲双胍的疗效及安全性分析[J].中华老年多器官疾病杂志，2018，17（1）：16-20.

[5] 洛佩，蒋艳婷，李秀才，等.二甲双胍补充治疗1型糖尿病的有效性及安全性研究进展[J].热带医学杂志，2015，15（11）：1577-1579.

[6] 罗勇.1型和2型糖尿病患者强化胰岛素治疗合并低血糖与心血管疾病风险和全因病死率的队列研究[J].临床误诊误治，2015，28（12）：116.

[7] 吴胜兰，李霞.胰岛素抵抗在1型糖尿病发病中的作用探讨[J].中华糖尿病杂志，2017，9（6）：393-395.

（收稿日期：2017-12-05）