克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者CNS的影响

焦婷，李京云，梁月勉

（河北大学附属医院1.肿瘤内科，2.放疗科，3.病理科， 河北 保定 071000）

既往研究发现，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重组，ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在治疗携带ALK重组的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者时效果很理想[1-2]。临床上，克唑替尼在控制ALK阳性NSCLC患者的肿瘤负荷方面有明显的改善，但患者中枢神经系统（central nervous system, CNS）比较容易受到影响，这种影响与克唑替尼对CNS的低渗透有关[3-4]。笔者探究克唑替尼治疗前的脑转移（brain metastases, BM）状态，确定克唑替尼的临床结果和随后的进展模式，并评估克唑替尼对BM的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月-2016年12月于河北大学附属医院使用ALK抑制剂治疗携带ALK重组的90例晚期NSCLC患者。其中，59例ALK阳性的NSCLC患者接受ALK抑制剂克唑替尼，男性23例，女性36例；年龄26～80岁，中位年龄55岁。体能状态为0或1的患者50例，＞1的患者9例；组织学腺癌55例，NSCLC 3例，鳞状细胞癌1例；IIIB和IV阶段分别为6和42例，占总数的81%；克唑替尼作为晚期或复发性疾病的一线或二线治疗药物的患者48例（81%），作为三线或随后治疗的患者11例（19%）。在克唑替尼治疗前，26例（44%）患者发现有BM，其中13例患者先前未接受BM治疗，13例患者接受全脑放射治疗和立体定向脑放射治疗等颅内放疗或手术。考查患者初始治疗的基线特征，包括：克唑替尼使用前的BM状态，克唑替尼的初始反应、初始进展位点及进展模式（单独CNS进展或全身进展），克唑替尼使用后的无进展生存期（progression free survival, PFS）及克唑替尼失效后的后续治疗。在BM状态下，单独CNS进展是第一进展位点，全身进展是除单独脑进展以外的其他进展位点。根据常规监测成像确定进展日期。

1.2 方法

通过Vysis ALK Break Apart荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）、逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）或ALK免疫组织化学评估ALK基因重组的状态。当≥2次FISH、RT-PCR或免疫组织化学检测显示出阳性结果时，认为患者对ALK重组是阳性的。根据实体肿瘤反应评估标准（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST） 1.1版本评估肿瘤[5]。客观缓解率（objective response rate, ORR）＝完全缓解（complete remission, CR）或部分缓解（partial remission, PR）例数/总例数×100%。

1.3 统计学方法

数据分析采用SAS 11.0统计学软件，计数资料以率表示，比较用χ2或Log-rank χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较用单因素方差分析，两两比较使用LSD-t检验，影响因素的分析采用Cox回归模型，以α=0.05为检验标准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者克唑替尼治疗后RECIST评估结果

克唑替尼后，PR39例（66%），稳定性疾病9例（15%），疾病严重7例（12%）。不可评估的肿瘤患者4例（7%），由于第1次给予克唑替尼后出现毒性，须在评估前停药。所有患者中总ORR为66%，而PFS为9.7个月（见图1）。59例患者中，10例接受全脑放射治疗和立体定向脑放射治疗后有基线病变，包括新的或进展性病变。刚开始使用克唑替尼时，10例患者有基线损伤，颅内ORR为20%。

2.2 患者克唑替尼治疗期间疾病进展情况

48例患者克唑替尼治疗期间有实体瘤进展性疾病（response evaluation criteria in solid tumors-progressive disease, RECIST-PD）。24例患者在RECIST-PD时CNS是常见的初始进展位点，其中1例患者发生脑膜瘤转移。18例患者有单独的CNS进展，30例患者有全身进展。18例有单独CNS进展的患者中，10例在克唑替尼治疗前BM阳性，8例在克唑替尼治疗前BM阴性。

2.3 患者BM阳性与阴性的无进展生存率比较

59例ALK阳性患者中，26例BM阳性，33例BM阴性。治疗后24个月，BM阳性和阴性患者的无进展生存率分别为7.7%和27.3%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.432，P=0.011）。见图2。

图1 患者克唑替尼治疗后无进展生存率

图2 ALK阳性患者BM阳性和阴性的无进展生存率比较

2.4 患者克唑替尼治疗后PFS的单因素和多因素分析

采用单因素Cox回归模型显示，将年龄、性别、阶段、组织学、吸烟指数、克唑替尼治疗线、体能状态（≥2）及未治疗的BM阳性患者单独放入方程进行分析，发现阶段、体能状态（≥2）及未治疗的BM阳性患者与 PFS有关（P＜0.05）（见表1）。多因素Cox回归模型显示体能状态（≥2）和未治疗的BM阳性患者与PFS有关（P＜0.05）（见表2）。

2.5 BM患者的CNS进展发生率比较

在BM阳性患者6、12和18个月的CNS进展风险率分别为26%、55%和74%，BM阴性患者分别为16%、34%和47%。给予克唑替尼治疗后26个月，BM阳性患者26例，CNS进展发生率为63.4%，BM阴性患者33例，CNS进展发生率为88.7%,两者CNS进展发生率比较，经Log-rank χ2检验，差异有统计学意义（χ2=5.410，P=0.020）。见图3。

表1 克唑替尼治疗后PFS的单因素分析参数

表2 克唑替尼治疗后PFS的多因素分析参数

图3 BM患者的CNS进展发生率比较

3 讨论

笔者分析克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者CNS进展的临床影响，证实PFS明显缩短，并且刚开始服用克唑替尼治疗的BM阳性患者CNS进展的风险更高。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变是NSCLC最常见的靶点，也是关键生长驱动突变因子，一些研究已经考察EGFR-TKI对进展模式和CNS进展的影响，此外，与其他位点进展的患者相比，单独CNS进展的患者预后更好[6-7]。

在用EGFR-TKI治疗的患者中，单独CNS进展的原因是初始治疗失效，可能由于EGFR-TKI很难通过血脑屏障渗透到CNS中[8-9]。此外，也有报道称在开始EGFR-TKI治疗前未检测到BM阳性患者，随访2年后CNS进展发生率约为15%，并且先前EGFRTKIs对BM阳性患者进展率为50%[10-11]。SETO等[12]研究发现，CNS靶向病变的颅内ORR=18%（95%CI：0.05,0.40），这与笔者研究的结果一致。

用克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者似乎比用EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者具有更高的CNS进展发生率。虽然很难直接进行两组比较，但这些发现的可能与克唑替尼渗透到脑脊液渗透率差有关[13]。有报道称克唑替尼在ALK阳性NSCLC的渗透率为0.32%，而其他类似药物渗透率平均值为1.16%[8]。这些发现给笔者的猜测提供了支持，克唑替尼的渗透率可能与EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC和克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC时CNS进展发病率的差异有关，也可能与CNS中ALK阳性NSCLC的自然病史有关。也有报道称，没有分子状态，包括EGFR，KRAS和ALK在内，与在诊断时的BM阴性患者相比，显示出对BM阳性患者疗效更好[14]。因此，在ALK阳性NSCLC患者中，对CNS进展的预期速率仍然不清楚。需要进行进一步研究，以阐明是否影响BM阳性患者的进展。

综上所述，通过Cox回归模型证实克唑替尼治疗后PFS缩短，并且最初用克唑替尼治疗的BM阳性患者的CNS进展风险更高。CNS是进行克唑替尼治疗患者的常见进展部位，特别是未治疗的BM。目前尚不清楚克唑替尼是否应该用于治疗ALK阳性NSCLC患者的BM，但是研究结果对于帮助理解ALK-TKI如何控制BM很重要。