EPO对于肾性贫血和癌性贫血药物治疗现状

张磊

摘 要： 贫血是指在一定容积的循环血液内红细胞计数、血红蛋白量以及红细胞压积均低于正常标准者称为贫血。肾性贫血和癌性贫血是临床上比较常见且比较严重的贫血病症。肾性贫血是慢性肾衰的主要并发症之一，其贫血程度往往与肾功能减退程度呈正相关，严重影响患者生活质量及重返社会的可能性。贫血是癌症治疗中较为常见的并发症，癌症本身可引起贫血，各种治疗方法也可导致贫血。

关键词： 肾性贫血；癌性贫血

一、肾性贫血和癌性贫血

慢性肾功能衰竭已成为世界范围内继心脑血管疾病、肿瘤和糖尿病后严重威胁人类健康的一大公害。当肾脏受损时，促红素产生减少，往往导致慢性肾功能不全患者发生严重贫血。目前认为肾性贫血是由多种因素所致，如EPO的缺乏或产生相对不足，尿毒症血浆中存在红细胞生长抑制因子，红细胞寿命缩短，失血，铁和叶酸的缺乏，铝中毒等，其中以EPO不足为主要原因[1]。

肾性贫血发病机制：（1）红细胞生成减少。（2）红细胞破坏增多。（3）红细胞丢失增加。（4）甲状旁腺功能亢进。（5）营养不良。肾性贫血的血液学表现主要为轻、中度贫血，且贫血程度与肾功能改变成正比[2]。

慢性肾脏病和肾衰时，促红素相对缺乏的原因十分复杂，可能包括肾脏的成纤维细胞破坏或表型转化导致促红素生成细胞减少、肾小管细胞损伤使旁分泌信号缺乏、病变局部的炎症介质抑制促红素生成以及肝脏代偿生成促红素不足等。因此，慢性肾衰的肾性贫血有赖于EPO治疗方能得以改善，其治疗效果对慢性肾衰竭患者的预后及其生存质量有着重要影响。

肿瘤相关性贫血是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。肿瘤相关性贫血主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血[3]。在肿瘤患者中经常发现贫血症，其发生率在40%以上，化疗的肿瘤患者出现贫血的几率上升到90%。临床研究发现，贫血对肿瘤放化疗的疗效、生存期以及生存质量产生严重的负面影响。肿瘤相关性贫血与病人生活质量关系密切。目前多个研究证实，肿瘤相关性贫血是导致肿瘤患者生活质量下降的重要因素之一。

二、贫血症治疗常用药物

1.左卡尼丁为一种抗氧化剂，可抑制H2O2对HK-2细胞的损伤，其机制可能与减少氧化自由基生成、增强细胞抗氧化损伤能力和阻断氧自由基介导的细胞凋亡有关。其主要用于慢性肾脏病长期透析患者因肉碱缺乏导致的并发症。其不良反应症状涉及多个系统，可表现为胸痛、头痛、注射部位疼痛，心血管系统表现为高血压、心动过速，消化系统表现为恶心、呕吐、腹泻、消化不良，内分泌系统表现为甲状腺异常。

2.近年来发现，尿毒症患者体内抗氧化剂活性降低导致红细胞膜脂质过氧化引起的红细胞寿命缩短和溶血机制异常也是贫血的原因之一。还原型谷胱甘肽（GSH）及其相关的酶是红细胞内重要的自由基清除物质之一，可激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢。还原型谷胱甘肽（GSH）应用于肾性贫血，可通过静脉注射或肌肉注射给药。但该药品主要作为辅助治疗，且需要每天注射，过量注射可能影响化疗效果。

3.铁是合成血红蛋白的必需物质，铁的缺乏在慢性肾脏病患者中是常见的，特别是血液透析患者。其原因包括频繁的取血化验、存留在透析管路和透析器中的血以及胃肠道失血等造成大量血的流失，而仅靠胃肠道对铁的吸收则不足以补偿。为预防铁缺乏及保持充分的铁储备，应予以补充铁剂，达到并维持Hb110～120g/L。铁剂主要用于化疗过程中补偿胃肠道对铁的吸收不足问题，在对肾性贫血的治疗上主要配合其他药物来提高贫血治疗的效果。

4.自从1985年编码人促红素的基因被成功克隆，科学家对重组人促红素（EPO）进行了大量研究。从上世纪90年代开始，促红素类药物（ESA）治疗成为治疗肿瘤相关性贫血的最重要方法。重组人促红素是临床上最常用也是研究最多的ESA类药物。EPO治疗已被广泛应用于治疗慢性肾脏病尤其是维持性血透病人的肾性贫血，其治疗机理和疗效已被公认。EPO治疗的主要优点是符合正常生理、可明显改善生活质量、可用于门诊患者及耐受性好。较多循证医学资料提示，EPO治疗贫血可改善生活质量，使输血需求下降。

三、已上市的促红素药物

1.1989年美国Amgen公司利用重组DNA技术开发的一种促红素新药Epoetin alfa获得美国FDA批准，主要用于治疗因长期接受肾透析而导致的恶性贫血症。自此，该药物成为治疗慢性肾衰竭相关性贫血的标准药物。该药物不仅可有效治疗慢性肾病引起的贫血，恢复红细胞水平，而且在治疗肿瘤，HIV感染，手术等相关性贫血方面表现出良好的有效性和安全性。

2.为了保留rh-EPO的活性，同时减少给药频率，科学家研发了第二代EPO药物。代表药物为darbepoetin alfa，该药物是采用定点突变法，替换了5个氨基酸，在蛋白中插入了另外两个N连接的糖基化链。其分子量为31.7kDa，其消除半衰期25.3 h大约是Epoetin alfa的3倍。最佳给药频率为每周1次，对疾病穩定的病人每两周1次。该药物已被美国和欧盟批准用于治疗慢性肾衰竭相关性贫血及肿瘤病人化疗引起的贫血。

3.Pegzyrepoetin alfa（CERA）是在rh-EPO N末端氨基酸上加上聚乙二醇聚合链或使用一个琥珀酰丁酸接头把聚合链连接到45或52位的赖氨酸上，该药物已被一些国家批准用于治疗慢性肾病相关性贫血。静脉注射后，该药物在透析病人中半衰期约为48h，而在正常受试者中为25h。体外研究发现，该药物与rh-EPO在受体激活方面活性相同。在贫血大鼠模型中，Pegzyrepoetin alfa可有效治疗贫血。

4.Peginesatide是一种人工合成的PEG二肽，可以结合和激活促红细胞生成素受体，因此同红细胞生成刺激药物一样起治疗作用。对透析病人和透析前病人的II期和III期临床研究发现，每月给药1次同每周给予3次Epoetin alfa，每周给予1次darbepoetin alfa在治疗慢性肾病贫血方面有效性一样，该药物2012年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗接受透析的慢性肾脏病患者贫血。

2013年全球EPO市场中，Amgen公司以38.6亿美元的占据了近56%的市场份额，处于市场绝对领先地位；强生子公司Ortho Biotech的Procrit产品，销售额为13.6亿美元，市场份额约为20%；Kyowa Hakko Kirin（日本协和麒麟公司）的NESP/ESPO产品销售额为6.2亿美元，市场份额约为9%；Roche公司的EPO产品销售总额为10.5亿美元，市场占有率为10.5%。目前欧美市场呈现长效和短效EPO产品并存的格局，长效EPO代表产品有安进的Aranesp和罗氏的Mircera（聚乙二醇倍他依泊汀）。

综上所述，促红素类药物是肾性贫血和癌性贫血患者首选的治疗药物，在市场和临床上具有明显优势。而且长效促红素产品正在逐年增加，可以预见未来促红素药物市场长效品种将会逐渐取代短小促红素药物，这也是国内促红素药物研究和发展的未来方向和长远趋势。

参考文献

[1] 刘俊，侯凡凡. 肾性贫血的治疗[J].中国中西医结合杂志，2001，2（7） ：425.

[2] 王远大，王涌，曹雪莹，孙雪峰.肾性贫血治疗现状[J].中国军医，2009年3月，第52卷第3期：179-180.

[3] 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）.2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南.