血管性痴呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3的变化及与细胞因子的相关性研究

马娜，刘远洪，梁金花，郭金涛

(濮阳市人民医院神经内科，河南 濮阳 457000)

血管性痴呆是指由缺血性脑卒中、出血性脑卒中及其他脑血管疾病导致的记忆、认知和行为等功能障碍，与脑组织缺血缺氧状态有关，可发生于脑血管病变后3－6个月之内，病程呈波动性或阶梯样加重，严重影响患者的生活质量[1]，早期发现、早期干预有助于延缓病程进展，改善患者的生活质量。实验室指标可灵敏地反映机体某些病变的发生，这种变化往往先于临床症状的出现。因此，寻找血管性痴呆的实验室指标有利于早期发现病情[2]。本研究观察了血管性痴呆患者血清胰岛素样生长因子－1（insulin－like growth factor 1，IGF－1）、 相关磷脂酶 A2 （lipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）、NOD 样受体家族蛋白 3（NOD－like recptor protein 3，NLRP3）水平变化，并分析其临床意义，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1．1 患者一般资料 选取 2016年 2月－2017年5月在我院接受治疗的血管性痴呆患者为研究对象。纳入标准：⑴年龄≥65周岁；⑵符合血管性痴呆的诊断标准；⑶患者家属知情同意；排除标准：⑴临床资料不全者；⑵存在慢性精神分裂或其他神经系统疾病者；⑶合并其他系统严重疾病者。根据纳入排除标准共纳入研究对象40例，其中男22例，女 18 例，年龄 65～85 岁，平均 74．13±3．58 岁，病程 4－11 年，平均 6．28±1．65 年，合并高血压者 8例，合并高血糖者5例，合并高血脂者7例，BMI：22．23±2．04kg/m2；对照组纳入排除标准：年龄≥65周岁，无认知功能障碍者。共纳入40例，男21例，女 19 例，年龄 66～85 岁，平均 74．15±3．47 岁，合并高血压者7例，合并高血糖者7例，合并高血脂者8 例，BMI：22．25±2．07kg/m2。 两组患者的一般资料比较无差别，具有可比性。本项研究经医院伦理委员会评审通过，且所有患者家属均知情同意。

1．2 方法 选取2016年2月－2017年5月在我院接受治疗的血管性痴呆患者为研究对象，同时选取在我院接受检查的非老年痴呆患者为对照。抽取空腹静脉血，3000r/min离心10min，取上层血清置于－80℃冰箱保持待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3、CRP、IL－6和 TNF－α。 IGF－1、CRP、IL－6 和 TNF－α 试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品。Lp－PLA2、NLRP3试剂盒均为天津康尔克生物技术有限公司产品。严格按照试剂盒说明书操作，吸光度值采用荷兰anthos2010酶标仪测定。

1．3 评价指标 观察两组研究对象血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平、认知功能和细胞因子水平的差异，分析血管性痴呆患者血清IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3水平与认知功能和细胞因子水平的相关性。认知功能的评定采用简易精神状态评定量表（MMSE），该量表包括定向力、瞬时记忆和注意力等6个子项，总分30分，得分越高表明认知功能越好。

1．4 统计学处理 数据录入后，采用SPSS 11．5软件进行分析。计数和计量资料分别采用例和均数±标准差表示。两组患者 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平、认知功能和细胞因子水平的比较采用t检验进行分析，采用Pearson相关分析法分析血管性痴呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平与认知功能和细胞因子水平的相关性。P＜0．05：差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组研究对象 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平的比较 表1显示，血管性痴呆组患者的IGF－1、Lp－PLA2水平和NLRP3相对表达量均高于对照组（t=－13．485、－37．147、－33．415，P＜0．001）。

表1 两组研究对象IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平的比较

2．2 两组研究对象认知水平的比较 表2显示，血管性痴呆组患者的定向力、瞬时记忆等维度和MMSE 总 分 均 低 于 对 照 组 （t=12．822、21．082、30．072、44．616、8．033、27．940、38．891，P＜0．001）。

2．3 两组研究对象TNF－α等炎症因子水平的比较表3显示，血管性痴呆组患者的 CRP、IL－6和TNF－α 水平高于对照组 （t=－28．172、－17．659、－45．526，P＜0．001）。

2．4 血管性痴呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NL-RP3与认知功能和细胞因子的相关性 表4显示，血管性痴呆患者血清 IGF－1、Lp－PLA2、NLRP3 水平与认知功能负相关，与CRP、IL－6和TNF－α细胞因子水平正相关。

表2 两组研究对象认知功能的比较

表3 两组患者TNF-α等炎症因子水平的比较

3 讨论

血管性痴呆是由脑组织缺血、缺氧导致的认知功能障碍、行为异常，多发生于脑血管病变后3－6个月之内[3]。近年来脑血管疾病的发病率逐年递增，血管性痴呆的发生率也随之升高，严重影响患者的身心健康和生活质量，也给社会医疗资源造成沉重的负担，已引起临床的高度重视[4]。目前的临床研究对于血管性痴呆并无特效治疗方法，仅在痴呆症状出现后采取营养神经、改善记忆等对症治疗，但治疗效果并不十分理想，最终可能导致脑功能全面衰退、认知功能下降甚至丧失[5]。本研究结果也证实，血管性痴呆组患者的定向力、瞬时记忆等维度和MMSE总分均低于非痴呆患者。

对于血管性痴呆患者而言，早期发现、早期干预有助于延缓病程进展。实验室指标的变化往往先于临床症状的出现，可灵敏地反映机体病变的发生[6]。由于引起血管性痴呆的主要病因是脑血管疾病导致的局部缺血缺氧，因此血管相关性因子可能在血管性痴呆的病程进展中发挥着重要的作用[7]。IGF-1主要存在于血管内皮细胞中，作为一种细胞因子参与免疫细胞的增殖、分化，在脑动脉粥样硬化斑块的形成、破裂过程中发挥着重要的作用[8]。当脑动脉粥样硬化斑块破裂后可形成血栓，引起脑血管阻塞，加重局部微循环障碍而引起血管性痴呆[9]。目前临床上多采用IGF-1作为血管性痴呆的早期评估指标，但由于动脉粥样硬化也可引起IGF-1指标升高，因此IGF-1单独作为血管性痴呆的评估指标效果较差。临床上一直致力于寻找新的实验室指标。

表4 血管性痴呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3与认知功能和细胞因子的相关性

Lp-PLA2是一种丝氨酸脂酶，属于磷脂酶A2超家族成员，其活性成分包括丝氨酸、组氨酸和天冬氨酸等，主要由巨噬细胞、淋巴细胞合成和分泌[10]。血浆中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒复合物的形式存在，当脑组织发生缺血缺氧性病变后引起机体微炎症状态，Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白，产生氧化型游离脂肪酸、溶血卵磷脂等促炎介质，刺激单核-巨噬细胞进一步转变成泡沫细胞，而凋亡的的泡沫细胞聚集形成动脉粥样硬化性斑块，导致血栓形成[11]。Lp-PLA2还可促进细胞因子、蛋白酶释放，降解斑块纤维帽的胶原基质，促使斑块破裂，引起脑卒中，加重脑组织局部微循环障碍，进而导致血管性痴呆的发生[12]。

NLRP3是人体10号染色体1q44上的NLRP3基因编码的蛋白质，与凋亡相关微粒蛋白、半胱天冬酶共同组成NLRP3炎症小体，能活化促炎蛋白酶，激活CRP、IL-6和TNF-α等多种炎症细胞因子，与机体的炎症反应密切相关[13，14]。其中TNF-α可激活T淋巴细胞，启动适应性免疫应答而加重局部炎症反应，进而导致神经细胞凋亡[15]。

本研究检测了神经系统相关性因子发现，血管性痴呆组患者的IGF-1、Lp-PLA2水平和NLRP3相对表达量均高于非痴呆患者；CRP、IL-6和TNF-α水平高于非痴呆患者。这一结果提示，血管性痴呆患者体内存在着微炎症状态，脑组织局部存在缺血缺氧性改变和微循环障碍。通过检测血清 IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3、CRP、IL-6 和 TNF-α水平有助于正确识别和诊断血管性痴呆。

相关性研究结果发现，血管性痴呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平与认知功能负相关，与CRP、IL-6和TNF-α细胞因子水平正相关。这一结果提示，血管性痴呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平有关，表示患者认知功能越差，机体微炎症状态越严重。在今后的临床工作中，可将血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平作为评估血管性痴呆患者病情严重程度的辅助指标。

综上所述，血管性痴呆患者血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平较高，且与认知功能和细胞因子水平密切相关。