血脂水平对阿尔茨海默病发病风险的指示作用

刘晓芬 吴雨霏 张 虹 李军林 张科进

(西北大学生命科学学院，陕西 西安 710069)

脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成、神经纤维缠结及由此引起的神经元减少、轴索和突触异常等是阿尔茨海默病(AD)的主要病理特征〔1〕。研究者们通过已确诊AD患者的脑组织切片分析、脑脊液成分检测及其他相关研究，发现并开发出了多种对晚发型/晚期AD患者及死亡病例具有较好指示作用的生物学标记〔2〕。外周血中血脂水平检测是常规体检或患者就诊时的常规检测项目之一，其中血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)已经被看作个体血脂水平和机体脂代谢水平的实用指标。有些研究结果表明高水平的HDL-C是导致AD发生的原因之一〔3〕，而有些研究却表明降低HDL-C水平可引发AD〔4〕；也有学者认为AD患者LDL-C水平显著低于正常人〔5〕，但也有学者研究结果与之相反〔6〕。血脂水平高低与AD发生的关系至今仍无定论。本文对近年来国内外有关亚洲人群血脂水平和AD发生风险的研究进行了收纳和整理，旨在利用Meta分析的方法，对四项常规血脂检测水平与个体AD发病风险进行系统分析与评价，进一步探究血脂水平是否可作为AD发生的生物学标记。

1 材料与方法

1.1文献来源 首先，从PubMed数据库、Web of science数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库，收集亚洲人群的AD病例-对照研究；进而从文献中追踪两组人群的血脂水平数据(包括HDL-C、LDL-C、TC及TG水平)，或者相应的有效统计量。将符合条件的样本纳入本研究。

1.2文献纳入和排除标准 (1)病例均为确诊的亚洲AD患者；(2)均为AD病例-对照研究设计；(3)研究中有两组人群平均血脂水平相关数据。

1.3质量评价和数据提取 均由两位研究人员分别进行文献搜集，再根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准量表进行质量评价，将符合NOS评分标准的文献纳入本研究。提取数据主要包括两部分：(1)基本信息和人口学数据，包括作者、发表时间、样本人数等；(2)血脂水平及相关数据，如病例组和对照组血脂水平的平均值和标准差、两组血脂水平比较的ORs值及95%CIs，或两组显著性检验的统计值。

1.4统计学方法 利用CochranQ检验和I2值对汇总数据的异质性进行检测，当Phet≤0.05或I2≥50%

时认为整体样本具有异质性。样本的合并效应值选用组间ORs值及95%CIs，选择随机模型对合并效应进行估计，组间水平差异用标准化均值差(SMD)表示。采用逐个剔除法完成敏感性分析。用Begg漏斗图和Egger回归分析法进行发表偏倚分析。上述分析均应用Comprehensive Meta-Analysis V2(CMA2.0，Biostat，Englewood，NJ，USA)专业分析软件完成。所有显著性检验为双尾检验，显著性阈值设为0.05。

2 结 果

2.1资料特征 从468篇与AD研究相关的文献中，按照纳入标准逐步筛选，最终将15篇文献的样本纳入本研究。AD患者982例(男461例，女521例)，其中轻度患者69例，中重度患者34例，879例AD患者病情程度不详；健康人群1 017例(男458人，女559人)。见图1，表1。

图1 文献检索流程

纳入研究及年份病情程度病例组/对照组(n)病例组(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG对照组(x±s,mmol/L)HDL-CLDL-CTCTG周田田〔3〕2015AD40/401.64±0.404.33±1.066.48±1.102.25±0.981.60±0.393.60±0.615.69±0.931.47±0.70王小晗等〔4〕20161)轻度AD39/401.4±0.62.9±0.45.1±0.71.6±0.71.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6王小晗等〔4〕20161)中重度AD34/401.4±0.53.0±0.45.2±0.61.6±0.61.7±0.52.0±0.54.5±0.81.5±0.6袁勇贵等〔5〕2006轻度AD30/601.41±0.402.08±0.725.15±0.991.41±0.751.43±0.312.81±0.674.47±0.761.03±0.46朱建一等〔6〕2007AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71Xiao等〔7〕2012AD104/1041.33±0.312.46±0.664.48±0.891.36±0.621.44±0.312.40±0.824.10±1.041.32±0.71孙晓红等〔8〕2010AD45/441.51±0.15-5.80±1.181.23±0.391.62±0.15-5.11±1.231.27±0.57段迪等〔9〕2009AD62/50--6.40±1.322.09±1.06--5.45±0.931.32±0.88Raygani等〔10〕2006AD94/11135±6.694.5±25185±29162.5±24.540.2±7.482.6±20.9175±24.5158.5±22.8刘俊恒等〔11〕2006AD31/401.63±0.394.32±1.056.47±1.092.24±0.971.61±0.403.61±0.625.68±0.921.48±0.71刘中霖等〔12〕2005SAD268/3251.09±0.333.39±0.845.34±1.181.31±0.491.12±0.362.96±0.814.97±1.091.28±0.45韩建峰等〔13〕2005AD27/271.0±0.31.8±0.84.1±1.32.0±1.91.0±0.31.8±0.64.1±0.92.0±1.1孙亚凌等〔14〕2006AD82/461.32±0.362.66±0.724.40±0.891.28±0.681.31±0.322.89±0.924.50±1.031.19±0.56王春玉等〔15〕2006AD35/161.47±0.304.1±0.896.38±1.082.19±1.001.43±0.263.66±0.625.75±0.891.44±0.68杨承芝等〔16〕2007AD15/291.57±0.313.00±0.745.44±0.851.90±1.211.37±0.393.27±0.655.51±0.812.10±0.97

SAD：散发性老年痴呆;1)同一个研究中的两个独立样本；-：原文无此项检测数据

2.2Meta分析结果

2.2.1HDL-C水平与AD相关性 病例组的HDL-C水平显著低于对照组(SMD=-0.056，Z=-0.251，P=0.040)，低HDL-C水平个体的AD发生风险会显著升高(OR=1.414，95%CI：1.015～1.968)。见图2。

2.2.2LDL-C水平与AD相关性 病例组的LDL-C水平均值显著高于对照组(SMD=0.399，Z=2.625，P=0.009)，随着个体LDL-C水平上升，其AD发病风险会提高2倍以上(OR=2.473，95%CI：1.258～4.862)。见图2。

2.2.3TC水平与AD相关性 病例组TC水平显著高于对照组(SMD=0.478，Z=6.195，P<0.001)，TC水平偏高个体的AD发病风险会提高2.5倍以上(OR=2.531，95%CI：1.887～3.395)。见图2。

2.2.4TG水平与AD相关性 病例组的TG含量显著高于对照组(SMD=0.290，Z=3.609，P<0.001)，高TG水平个体的AD风险近乎是低TG个体的2倍(OR=1.853，95%CI：1.326～2.590)。见图2。

2.3发表偏倚t检验和Egger 回归分析结果再次说明本研究无明显发表偏倚。见表2。

图2 血脂水平与AD发生相关性Meta分析的森林图

Egger回归分析截距t值dfP值Begg和Mazumdar秩相关检验TauZ值P值HDL-C0.4630.372120.7130.2221.0940.274LDL-C0.7680.324110.7520.1300.6100.542TC1.4911.466130.1660.0290.1480.882TG2.2391.926140.0750.2691.4410.150

3 讨 论

在过去几十年里，人们从病因和发病机制等方面对AD有了更深入的理解，其研究重点已经逐步转移到生物标记的研发和应用及如何利用这些有效标记做到早诊断、早治疗。相对于通过组织标本(如死亡患者脑组织、确诊患者脑脊液等)检验和临床检验发现的AD生物标记〔17〕，利用常规外周血检测方法获得的AD生物标记具有微创、易操作、灵敏等特点，可以更有效地对早期甚至更早阶段的AD发生进行监测和预测。基于近年来研究者们有关血脂水平与AD相关性的病例-对照研究数据，本研究对现有研究进行了系统整理和分析，总结了四个常规血脂检测指标与个体AD发生的标记作用。

HDL-C、LDL-C、TC和TG是血脂检测的四项重要指标，可以反映机体脂代谢状态、胆固醇水平等复杂的生理活动。已有研究也表明，血脂水平可以直接或间接地反映机体脂代谢和胆固醇水平，而这两者水平异常或为脑内Aβ沉积的原因之一〔18〕。Aβ沉积是AD患者的一个特征性表征，虽然目前还不能确定这种沉积现象是AD发生的诱因还是AD在早期阶段的表现，但是可以肯定，正是由于四项血脂水平与Aβ的沉积有着密切的关系，所以对于血脂水平能否对AD发生起着指示作用的研究才愈发具有意义，而这也正是本文研究的原因与目的所在。

本研究纳入的文献之间具有显著的异质性，说明虽然被纳入文献的研究目的相同，但是各自的研究对象、病情程度、诊断方法、血脂检测方法和标准等方面仍然具有很大的异质性。在AD诊断方面，由于缺少相对唯一诊断标准和方法，目前应用于AD诊断的工具和标准有很多，如美国精神障碍诊断与统计手册(DSM)、中国精神疾病分类及诊断标准(CCMD)，及CT扫描、磁共振成像等现代辅助技术等〔19～21〕。而在本研究纳入的研究中病例诊断方法也不尽相同。在血脂测量方面，各研究使用的仪器及血脂检测方法也各不相同，包括磷酸甘油氧化酶和乳酸脱氢酶法等。上述现状在一定程度上都对本研究样本的总体异质性造成影响，为了减少上述因素对分析结果的影响，在Meta分析过程中选择了较为保守的随机作用模型。本研究结果说明，在控制了其他干扰因素后，血脂水平与AD的相关性仍然非常显著。此外，发表偏倚分析结果也再次说明了本研究结果可靠性。

本研究结果也仍然存在一些局限性：(1)样本数据具有异质性。虽然，本研究的调查对象仅局限于亚洲人群，但是样本人群间的层化现象、AD临床诊断标准、病例人群的病情程度及血脂测量仪器和方法等因素仍然存在；(2)血脂水平的稳定性。血脂水平易受环境、生活习惯及饮食等多方面的影响，所以将血脂水平作为AD发病的预测及诊断依据标准时，其稳定性是需要认真考虑的一个问题，也许在后续工作中利用动态监测、定期测量，获得个体血脂水平的动态变化特征可能更能准确预测AD发生。(3)机体血脂及胆固醇水平受四项血脂检测指标共同影响，是机体脂代谢“内稳态”的综合表现，因此，四项检测指标结果的综合表现或更具意义，正如本研究反映的“一低三高”的血脂水平对AD的发生风险可能更具有指示作用。

综上，血脂水平与AD的发生具有显著的相关性，对个体的AD发生风险具有很好的指示作用。