张华：精准医学为遗传性失明患者驱走黑暗

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

每5万人中大约就有1例无脉络膜症患者，这种X染色体遗传性疾病是由于缺乏一种能够表达REP-1蛋白质的CHM基因所致。4年前，英国牛津大学Robert Mac Laren教授领导的科研小组在无脉络膜症患者的视网膜上通过重建有缺陷的基因使患者重见光明，该项研究发表于《柳叶刀》（The Lancet），在全球医学界引起了轰动。

遗传性失明患者的世界是黑暗的，然而精准医学为他们带来了光明的希望。中国微循环学会眼微循环专业委员会秘书长、中国医学科学院北京协和医学院眼科知名专家、科技管理处副处长兼协和学术沙龙办公室主任张华教授近日在第三届中国微循环学会眼底病研讨会提出，精准医学不断取得的新成果将为遗传性失明患者的复明开拓出一条全新的途径。

张华教授指出，北京大学副校长、医学部主任詹启敏院士作为国家精准医学战略专家组组长，从国家战略层面对精准医学进行了提纲挈领的介绍，对精准医学知识体系进行了全面、系统的梳理，构建了精准医学基础与临床研究架构体系。由张华教授任副主编的《精准医学总论》系统介绍了精准医学的概念、关注的科学问题、发展需求，我国精准医学的机遇与挑战、发展目标、重点任务、实施保障，以及精准医疗在实施过程中的原则等。

2017年8月8日，用LUXTURNA治疗双等位基因RPE65突变导致的遗传性视网膜病变（IRD）视力丧失的上市申请提交给欧洲药监局（EMA）。这是第一个向EMA提出的针对眼科遗传病的基因疗法。2017年12月20日，LUXTURNA基因疗法的生物制剂许可（BLA）得到美国FDA批准，是美国首个用于遗传病的基因治疗药物，治疗由特定基因突变引起的罕见的遗传性视网膜疾病Leber先天性黑朦（LCA）。

张华教授指出，我国现阶段的任务是推动“健康中国2030”规划纲要建设，加快建设创新型国家。要瞄准世界科技前沿，强化基础研究，实现前瞻性基础研究，引领性原创性成果重大突破。

精准医学在美国引起关注有几个标志性事件。2015年1月时任美国总统奥巴马总统将精准医学列为国策。比如2015年8月，美国前总统卡特被发现患有致命的黑色素瘤，当时癌症已经出现肝转移，手术去除了肝转移病灶的几个月后，又发现了脑内的4个转移灶，然而经过4个月的精准治疗，卡特的黑色素瘤居然完全消失，至今未复发。2012年，6岁的艾米丽成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童白血病患者，当时生命垂危的艾米丽血液中的免疫T细胞被提取出来进行基因重组，使其能够识别癌细胞表面的抗原从而杀死癌细胞。令人惊奇的是仅接受CTL019疗法28天后她便恢复了健康，今年已年满12岁。

2015年2月，习近平总书记向国家卫生计生委和科技部作出指示，要求成立中国精准医疗战略专家组，刘延东副总理组织了两次精准医学专家会议。科技部给予发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知（国科发资〔2016〕69号）。

目前我国重大疾病防控任务面临巨大挑战，慢性病导致的死亡快速上升，占我国总死亡的85%；慢病疾病负担占总疾病负担的70%，高于世界平均水平。在这一背景下，国家对一系列的重点专项进行了部署。2016年6月，国家自然科学基金“十三五”发展规划公布了“精准医学研究”“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”“生物医学材料研发与组织器官修复替代”“生物安全关键技术研发”“云计算和大数据”“慢病防治”“干细胞”“数字诊疗设备”“中医药”“食品安全”等10个重点专项。2018年，张华教授个人获批了500万元重点专项国家自然科学基金。

“精准医学出版工程”系列图书是国内外第一套系统总结精准医学研究成果的系列专著，由詹启敏教授担纲总主编，本书汇聚了数十位活跃在精准医学研究的第一线的最前沿的、在各自领域有突出贡献的一流专家国内外表观遗传学领域顶尖专家，包括2位中国科学院院士、7位国家杰出青年基金获得者及多位国家“优青”“千人计划”专家等，全面、系统阐述了表观遗传学与精准医学研究的原创性最新研究成果和实践经验。内容涉及精准医学总论、生物样本库、基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学、大数据、新技术等。首批出版的“精准医学基础系列”图书均已入选国家出版基金项目、“十三五”国家重点图书出版规划项目。

张华教授几年来一直参与组织我国精准医学顶层设计工作。精准医学关注的是重大的科学问题，回答疾病发生的本质问题和疾病治疗的有效时机。今天基因治疗的兴起是伴随着科技的进步和人类基因组学的快速发展而来的。他认为，目前临床医学还存在很多的局限性，比如不分患者个体差异一刀切的药物治疗的现象。临床对精准诊疗的需求很大，以糖尿病为例，其临床发病的过程中存在多样性，50%的糖尿病患者伴随血脂高、50%的糖尿病患者伴随高血压、脂肪肝，25%的糖尿病患者伴有视网膜病变、20%糖尿病患者出现糖尿病足、还有的患者伴有神经系统病变等。此外还存在降糖药对患者效果好坏不均的现象；以及血管病变经常与降糖的效果不一致等问题。目前我国有1.1亿糖尿病患者，如果不进行有效防控，到2030年这一数字可能达到2亿，由此并发的视网膜病变将导致几千万名患者失明，给整个社会带来沉重的经济负担。

对精准医学的临床客观需求主要是差异性诊断的“精准诊断”、差异性治疗“精准治疗”。精准医学其中重要的支撑平台是生物样本库。谁拥有生物样本库资源，谁就掌握和占据了医学竞争制高点和医学科技主动权。当然生物样本库有质量标准等要求，考虑到伦理和法规，还应该具备一个共享精神。精准医学对临床医师提出了更高的要求，更精准的治疗手段和依据，但精准医学需要大数据和大样本为基础，精准医学要求汇总临床信息、疾病队列、生物样本库，组学分析、分子影像、分子病理、临床药物和大数据等多种信息，制定针对患者的个性化治疗方案，实现改善疗效、降低不良反应和医疗费用的目标。

□张华教授论述精准医学对遗传性眼病的意义

精准医学是我国医学发展占领国际制高点的历史机遇。如前述罕见的遗传性视网膜疾病Leber先天性黑朦（LCA），目前国际上类似的遗传性疾病有6000 ～7000种。为攻克这些遗传性疾病，我国研究者也展开了多项研究。我国著名眼科专家、北京协和医院眼科董方田教授几年前获得了国家科技部重点攻关项目“视网膜变性疾病遗传性的诊断和基因治疗”。张华教授多年来也一直在深入开展眼科精准医学的前沿研究。他在博士学习期间完成了美国中华医学基金会的课题研究“神经营养素-4的克隆和表达研究”，博士后学习期间完成了青光眼基因治疗的实验研究——腺伴随病毒载体介导的神经营养因子基因对视网膜神经节细胞保护作用，还参与了首都医学发展基金的重大课题——原发性青光眼的分子遗传学研究。随后参与了北京科技计划重大项目“人类重要功能基因编码蛋白质研究及重大疾病遗传资源的收集——高度近视眼家系资源收集”。

张华教授重申，精准医学对遗传性眼科疾病失明患者的意义深远。比如，由220多种不同基因之一就可引起的一系列的罕见致盲病症IRD（遗传性视网膜疾病），双等位基因RPE65突变的IRD患者会由于儿童期或早期成年期的光敏感性降低以及不自主的前后眼球震颤运动，经常会出现夜盲症。随着疾病的进展，患者的视网膜感光细胞（色素细胞）会逐渐失去功能并坏死最终导致视觉功能的完全丧失。LUXTURNA一次性基因疗法则有望能一劳永逸地治疗这种遗传性眼盲。研究人员以腺相关病毒（AAV）或非致病感冒病毒为载体，成功将RPE65序列编码入病毒载体，然后将其注射到患者的视网膜内，使之表达。同样具有正常功能的视网膜感光细胞能存活，因此患者也有望恢复视觉感知。

精准医学对于糖尿病致盲的防治工作也有重要意义，一方面，通过抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和术前全视网膜光凝实现对黄斑下新生血管疾病的精准治疗。另一方面，建立糖尿病视网膜病变的三级医疗防护网、控制好糖尿病患者血糖血压水平也是糖尿病防盲的重要抓手。国家卫生健康委员会主任马晓伟在2012年担任卫生部副部长期间，在答复全国人大代表关于建立糖尿病视网膜病变三级医疗防治网的建议时表示，卫生部制定并即将研发《全国防盲治盲规范（2012～2015年）》，在“十二五”期间将全面加强眼科特别是县级综合医院眼科服务能力建设，构建布局合理、功能完善的眼保健服务网络。张华教授总结说，如今我国糖尿病视网膜病变三级医疗防治网的这一设想正在变为现实，用好精准医学这一利器，为患者更好的解决疾病问题是大势所趋，对我国眼科医师来说既是挑战，更是实现我国医药科技实现跨越式发展的难得机遇。