SR-BⅠ基因多态性与高密度脂蛋白代谢和冠心病发病关系的研究进展

张可依 综述，干 伟 审校

(四川大学华西医院实验医学科，成都 610041)

有研究结果显示，高密度脂蛋白(HDL)升高是心血管疾病的保护性因子，但通过药物干预的方式提高HDL的水平并不能明显降低心血管疾病患者的病死率[1]，且临床上也经常出现高HDL伴发心血管疾病这种“难以解释的现象”。造成这种现象的原因可能与HDL受体、HDL颗粒大小等有关。B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)是第一个在分子水平确证并具有生理功能的HDL受体[2-3]，最早由BROWN和GOLDSTEIN等在20世纪70年代末发现。除HDL外，SR-BⅠ也可与低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白a[Lp(a)]等非HDL脂蛋白结合[4-6]。SR-BⅠ的表达较为广泛，主要表达于肝脏和类固醇生成组织(如肾上腺、卵巢)，在内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等也有表达。此外，该受体还可表达于血管壁动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞上[7]。本文将SR-BⅠ基因多态性与HDL代谢和冠心病发病关系的研究进展进行综述如下。

1 SR-BⅠ与细胞胆固醇转运

SR-BⅠ作为受体，其配体较为广泛，包括天然脂蛋白HDL、LDL、VLDL，修饰化(乙酰化或氧化)的脂蛋白，晚期糖基化终末产物修饰蛋白，阴离子磷脂及凋亡细胞等[5-6，8-9]。但目前大多数研究主要关注SR-BⅠ作为细胞表面HDL受体这一功能。

表达于不同部位的SR-BⅠ发挥其各自的功能，在两个阶段介导胆固醇的逆向转运。第一阶段，表达于内皮、平滑肌等细胞的SR-BⅠ将外周胆固醇转运至HDL，使圆盘状HDL变为球形，逐渐趋于成熟。第二阶段，表达于肝脏和类固醇生成细胞的SR-BⅠ介导外周胆固醇从HDL中被选择性摄取到上述两种细胞中，实现胆固醇的逆转运。SR-BⅠ介导的胆固醇转运机制尚不清楚，目前认为SR-BⅠ可能通过介导细胞的内吞作用来摄取胆固醇[3]。

2 SR-BⅠ基因突变与HDL代谢的关系

编码人SR-BⅠ的基因位于12q24.31，包含13个外显子和12个内含子，称为SCARBI[6]。早在1997年RIGOTTI等[10]就通过SR-BⅠ基因无义突变小鼠模型，发现突变杂合子和纯合子血浆胆固醇水平分别上升了约31%和125%。小鼠实验发现肝脏SR-BⅠ过表达使血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)清除增加，而SR-BⅠ表达降低则使HDL-C水平升高[11-12]。近几年SR-BⅠ在人体脂蛋白代谢中的研究有了较大进展[13]。

2.1几种经典突变 VERGEER等[14]发现了错义突变P297S(rs387906791)。在高加索人中P297S携带者HDL-C、载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoE水平均明显上升，巨噬细胞胆固醇外流能力减弱。LJUNGGREN等[15]对P297S进行了补充研究，发现P297S突变型与野生型最大的差异是LDL/VLDL中的apoE和HDL中的apoA-Ⅰ明显增加，游离apoE水平也有增加，这可能是机体的一种补偿机制，通过增加apoA-Ⅰ和apoE来加强肝脏对HDL-C的选择性摄取。与VERGEER等[14]不同的是，LJUNGGREN等[15]并未发现HDL-C流出能力减弱。

在P297S被发现后不久，BRUNHAM等[13]发现了S112F(rs397514572)和T175A(rs187831231)两种罕见错义突变，在高加索人队列中的频率为1.2%。突变杂合子与他们的家族对照相比HDL-C升高了37%。CHADWICK等[9]发现S112F突变型细胞表面SR-BⅠ表达量与野生型几乎相同，而T175A的表达量下降超过一半。两种突变都会减少游离胆固醇从细胞流至HDL，且会导致肝脏对HDL-C的摄取功能受损。这与在P297S突变小鼠中的结论相似。他们还提到，T175A的SR-BⅠ数量减少、功能受损可能与该突变引起受体糖基化减少有关。

ZANONI等[11]在2016年报道了一种罕见突变P376L(rs74830677)，发现该基因突变与HDL-C、apoA-Ⅰ、apoC-Ⅲ水平升高明显相关，但未发现携带者的胆固醇流出能力有改变。通过小鼠实验发现，P376L突变改变了SR-BⅠ的翻译后糖基化，阻止SR-BⅠ的转运和修饰，最终表现为在胞膜上表达减少，对HDL-C的选择性摄取功能受损。

2.2其他突变与多态性 YANG等[5]发现了如下几种突变与多态性：S129L突变型与野生型个体具有相似水平的mRNA和蛋白，但选择性摄取的胆固醇酯减少了约60%；c.4G>A多态性使得翻译效率降低，受体功能受影响；常见的c.1050C>T突变与HDL-C升高有关；c.631-14T>G、c.631-53mC>T和c.726+55mCG>CA与SR-BⅠ受体功能减低有关。STANISLOVAITIENE等[16]在立陶宛人群中对rs5888进行研究，发现患有心肌梗死的老年男性TT基因型者HDL-C水平明显高于CT基因型者，而在其他年龄段及对照组中未观察到此现象。NIEMSIRI等[17]在对非洲黑人的研究中发现rs11057851、rs4765615和rs838895与HDL-C和apoA-Ⅰ水平相关。他们在对非西班牙裔白人的研究中发现rs11057844与HDL-C水平明显相关[18]。

2.3中国人群的研究 国内对SR-BⅠ基因的研究相对较少。畅晓燕[6]与任宁等[19]发现，在汉族冠心病者中SR-BⅠ基因外显子1 GA+AA基因型男性HDL-C和apoA-Ⅰ水平明显高于同组GG基因型男性。WU等[20]在对仫佬族和汉族rs5888的研究中发现，仫佬族女性TT基因型者HDL-C水平低于CT和CC基因型者，而汉族男性T等位基因携带者HDL-C水平低于非T等位基因携带者。ZENG等[21]发现冠心病患者中rs10846744 CC和CG基因型者HDL-C水平高于GG基因型者。

3 SR-BⅠ基因突变与冠心病的关系

利用转基因或基因敲除小鼠，可阐明SR-BⅠ在动脉粥样硬化中的作用[6,13,22]，20年前研究者们就发现SR-BⅠ基因敲除小鼠的HDL虽然比野生型同类高出一倍，但仍然会出现严重的动脉粥样硬化[8,10,23]。目前，只有部分SR-BⅠ基因突变位点与冠心病的关系得到了证明。

3.1基因突变与冠心病不存在相关性的研究 VERGEER等[14]未发现心血管事件及颈动脉内膜中层厚度在P297S突变型和野生型之间有差异，也没有发现P297S突变携带者动脉粥样硬化风险增加，他们认为原因是样本数量太少(进行颈动脉内膜中层厚度检测的携带者和非携带者各15例)及研究对象年龄较小(平均年龄为45岁)[14]。LJUNGGREN等[15]发现P297S突变不会改变HDL的抗氧化作用。

BRUNHAM等[13]未发现S112F和T175A突变携带者动脉粥样硬化风险。根据小鼠实验，认为人SR-BⅠ基因突变可能需与另一个致动脉粥样硬化因素联合才能增加发病风险[22,24]。CHADWICK等[9]对这两种突变进行功能研究，认为突变导致的HDL增加并不一定能减少心血管疾病发作。

畅晓燕[6]与任宁等[19]通过研究推测中国汉族人群SR-BⅠ基因外显子1、8多态性可能与冠心病及其病变程度无关。

3.2基因突变与冠心病存在相关性的研究 MANICHAIKUL等[25]发现rs10846744位点多态性与颈动脉内膜中层厚度有关，即使进行了严格的Bonferroni校正后，这种关系依然存在。在性别分层分析中，该突变与男性突发心血管事件相关。MANICHAIKUL等[26]还对一种常见错义突变rs4238001与白人、非裔美国人以及拉丁裔美国人突发性冠心病的关系进行了研究，发现该突变与冠心病事件明显相关，在非裔美国人中相关性最强。其中T等位基因可能是冠心病的致病因素之一。ZANONI等[11]对P376L突变与冠心病风险增加的关系做了较大规模的论证。在1例携带纯合突变基因的女性中发现其颈动脉内膜中层厚度大于同龄女性的第75百分位数，并且在左、右颈内动脉分叉处发现了斑块。他们对大于100 000例样本数据进行分析，发现P376L携带者冠心病风险明显增高，明确指出了人SR-BⅠ基因突变与冠心病的相关性。GOODARZYNEJAD等[27]发现rs5888 T等位基因与女性早发冠心病风险增加有关，但与冠心病严重程度无关，在男性中未观察到该等位基因与冠心病的关系。ZENG等[21]发现汉族人群冠心病组rs10846744 C等位基因频率较未患病组明显增加，C等位基因可能是冠心病致病因素。

上述各项研究得到的SR-BⅠ基因多态性与冠心病发病之间的关系不尽相同，因为不同突变本身的致病机制不同，另外种族差异、样本量、样本代表性等可能也对结论有影响。现将SR-BⅠ基因多态性与HDL代谢和冠心病发病关系进行汇总，见表1。

表1 SR-BⅠ基因多态性与HDL代谢和冠心病发病关系

注：-为无数据

4 小 结

SR-BⅠ是HDL的主要受体，能介导HDL-C的选择性摄取及胆固醇的逆转运。SR-BⅠ与HDL水平、HDL-C功能及冠心病相关疾病风险有着复杂的关系。小鼠实验证实，过表达SR-BⅠ会降低HDL-C水平，但降低动脉粥样硬化的风险，敲除SR-BⅠ虽然会升高HDL-C水平，但却会增加动脉粥样硬化的风险。人群研究发现，SR-BⅠ基因的某些突变会对脂代谢尤其是HDL代谢产生影响，造成选择性摄取胆固醇能力降低、HDL-C升高，这些升高的HDL-C反而可能增加动脉粥样硬化甚至冠心病的发病风险。目前对SR-BⅠ的致病机制及临床研究尚存在许多问题，如增加的HDL-C是否会像LDL-C一样沉积导致动脉粥样硬化、动脉壁内的巨噬细胞是否通过SR-BⅠ将胆固醇清除以减少自身泡沫化、如何将SR-BⅠ作为靶点进行冠心病及相关疾病的治疗与预防等等。