含环丝氨酸方案治疗耐多药肺结核患者发生不良反应的临床分析

王敬 荆玮 陈维 郭茹 韩喜琴 吴琍敏 杨光旭 杨坤云 陈聪 蒋凛 蔡春葵 窦志 刁丽娟 潘洪秋 王建云 杜斐斐 王黎霞 李仁忠 初乃惠

据世界卫生组织(WHO)[1]最新全球结核病报告，2016年全球约有49万例耐多药结核病(MDR-TB)患者，其中，中国和印度的MDR-TB患者占据了总例数的50%。MDR-TB负担的日益增加，迫切需要新的抗结核药物或有效的治疗方案。但是，新抗结核药物的缺乏使得全球结核病疫情的控制面临巨大挑战。这时，一些曾经使用过的老药被重新应用，组成MDR-TB的治疗方案。环丝氨酸(Cs)早在20世纪50年代就被用于临床，具有良好的抗结核作用和较低的耐药率，但由于其药物不良反应较大及新型抗结核药物的出现，使其被暂停使用。但是，随着抗结核药物耐药的发生和发展，Cs越来越受到临床的重视。2011年，WHO推荐Cs用于治疗MDR-TB[2]。2012年5月经国家食品药品监督管理局批准，在我国“全球基金耐多药结核病项目”地区开始使用Cs。笔者收集2013年1月到2016年6月全国11家单位应用Cs治疗耐多药肺结核患者的安全性数据进行回顾性分析，分析其药物不良反应发生情况。

对象和方法

1.研究对象：选取2013年1月至2016年6月全国11家单位纳入全球基金第五轮耐多药结核病防治项目的符合选例标准的耐多药肺结核患者作为研究对象，共计623例，其中，男438例，女185例；年龄18～70岁，年龄中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]为44(31，53)岁；初治患者115例、初治失败者115例、复发者127例、复治失败者153例、慢性结核病患者64例、不详49例。

2.纳入标准：年龄18～70岁；试验开始前3个月内药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果显示为耐多药；胸部X线摄影显示肺结核病变；治疗方案中含有Cs。

3.治疗方案：所有患者均采用标准化治疗方案，分为两个阶段：第一阶段为注射期，包括5种药物，持续时间6个月，或痰菌阴转后至少4个月；第二阶段为非注射期，时间为18个月。标准化方案：6PZA-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18PZA-Lfx(Mfx)-Pto-Cs；替代方案：PAS替代Pto，Cm替代Am，Mfx替代Lfx(PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫异烟胺；Cs：环丝氨酸；PAS：对氨基水杨酸钠)。

4.随访指标：收集治疗前数据，包括：(1)治疗前相关信息；(2)痰涂片和痰培养结果；(3)血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、心电图等实验室检查结果；(4)胸部CT扫描结果；(5)促甲状腺激素(TSH)检测结果；(6)听力、视野与色觉检查结果；(7)体质量测量结果；(8)SCL-90心理状态自评量表[3]评估结果。

收集治疗1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24个月时患者资料，包括：(1)相关不良事件和伴随治疗信息；(2)痰涂片和痰培养结果；(3)血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、心电图等实验室检查结果；(4)胸部CT扫描结果；(5)体质量测量结果；(6)SCL-90心理状态自评量表[3]评估结果。

5.药物不良反应观察：所有患者在临床研究期间发生的任何不良事件，包括临床症状及生命体征异常、神经系统不良反应(SCL-90心理状态自评量表评估)、实验室检查中出现的异常，记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后，并判定其与药物之间的相关性，分析药物不良反应发生的风险因素。

6.统计学处理：采用SAS 9.2软件进行统计学分析。计量资料为偏态分布，则以“[M(Q1，Q3)]”表示；计数资料以“率(%)”表示；研究对象发生药物不良反应的影响因素单因素分析采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.药物不良反应发生情况：623例研究对象有316例(50.7%)发生至少一种药物不良反应，36例(5.8%)患者由于药物不良反应停服药物或者更改治疗方案，其余患者继续使用标准化治疗方案完成疗程。最常见的药物不良反应为高尿酸血症(22.8%,142/623)和肝功能异常(18.8%,117/623)；电解质紊乱(9.1%,57/623)中发生低钾血症的患者均使用了Cm。另外，与Cs可能相关的药物不良反应有肾功能异常、中枢神经系统或精神症状和四肢麻木，其中出现中枢神经系统或精神症状者有27例(4.3%,27/623)，具体见表1。

2.中枢神经系统或精神症状的发生和处理：出现中枢神经系统或精神症状的27例患者中表现为精神异常9例，失眠6例，头晕4例，烦躁、易怒、记忆力下降4例，抑郁3例，精神兴奋1例。神经和精神系统药物不良反应发生的时间范围为<1个月～19个月，M(Q1，Q3)为3(2，6)个月，其中发生在1个月以内、1～个月、3～个月和6～12个月者分别有5、9、5和7例，只有1例发生在12个月以上。

有8例发生了严重的中枢神经系统或精神症状，5例为中度，14例为轻度。16例患者给予了停服Cs处理，患者精神症状消失后无后遗症；对5例患者进行了心理疏导，2个月内症状消失；其他患者未采取措施，症状自行消失(表2)。

研究期间共11例(1.8%)受试者死亡，从参加治疗到死亡的时间中位数为188(120，270) d。有2例患者自杀死亡，均为男性。1例自杀患者的年龄50岁，患肺结核1年，并发矽肺，在当地结核病防治机构(简称“结防结构”)治疗6个月后因反复痰中带血和发热，在县级结防机构查痰菌阳性，药敏试验显示为耐多药肺结核；2014年8月在市级结核病防治所纳入全球基金耐多药结核病防治项目，使用含Cs标准方案治疗，1个月后因没按预约时间复诊，县级督导反馈信息告知因家庭纠纷生气在家中服毒身亡。另外1例自杀患者，肺结核病史4年，并发糖尿病，药敏试验显示为耐多药肺结核；2013年8月纳入全球基金耐多药结核病防治项目，使用含Cs标准方案治疗，2个月后病情稳定出院；出院后继续进行抗结核药物治疗，治疗期间反复出现呃逆，于2014年1月在家中自杀身亡。

表1 623例研究对象接受耐多药治疗方案后药物不良反应的发生情况

注 PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫异烟胺；Cs：环丝氨酸；PAS：对氨基水杨酸钠

表2 27例出现中枢神经系统或精神症状患者的处理及转归情况

表3 研究对象发生中枢神经系统或精神症状影响因素的单因素分析

注 表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”

3.中枢神经系统或精神症状的危险因素：对发生中枢神经系统或精神症状的危险因素进行分析，发现纳入分析的各因素对中枢神经系统或精神症状的发生没有影响(表3)。

讨 论

Cs的作用机制是通过抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶抑制细菌细胞壁的合成，从而起到抑菌作用[4-5]。Cs口服后吸收完全、迅速，生物利用度为70%～90%，结核分枝杆菌对其耐药率低且与其他抗结核药物无交叉耐药性，近年来在MDR-TB治疗中的作用日益凸显。但在精神及神经系统方面的药物不良反应仍是限制其在临床应用的主要原因。Cs的常见药物不良反应为焦虑、精神错乱、头晕、头痛、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦，严重者会出现惊厥和自杀等[6]；少见的药物不良反应为皮疹、变应性皮炎、麻木、手足无力和贫血等[4]。由于Cs影响维生素B6的代谢，WHO推荐在常规使用时，每250 mg Cs同时给予50 mg维生素B6，以预防其神经系统毒性[7]。

关于使用含Cs的治疗方案发生的药物不良反应的相关研究结果差距较大。2014年，范玉美等[8]研究显示，研究对象药物不良反应发生率为87.8%(72/82)，且80.5%的患者发生在治疗后的3个月内，其中中枢神经系统和精神症状发生率为32.9%(27/82)。2015年，唐志冈等[3]研究显示，研究对象中枢神经系统和精神症状发生率为14.58%(14/96)；程武等[9]研究显示，研究对象药物不良反应发生率为16.0%(8/50)，大多发生神经和精神系统症状。2016年，马丙乾[10]研究显示，研究对象药物不良反应发生率为21.2%(7/33)，其中，精神症状和神经系统症状占6/7。2017年的两项研究显示，研究对象药物不良反应发生率分别为13.73%(7/51)和20.69%(6/29)[11-12]。本次研究显示，研究对象药物不良反应发生率为50.7%，其中，最常见的为高尿酸血症和肝功能异常，经过判断与Cs的使用无关；其次是电解质紊乱、关节疼痛和耳鸣；电解质紊乱主要表现为低钾血症，主要与Cm的使用有关。

最值得注意的是使用Cs对患者精神神经系统的药物不良反应。据文献报道，精神神经系统药物不良反应的发生可能与Cs和氟喹诺酮类药物联合使用有关[13]，而抑郁的发生主要与Cs有关[14]。根据2013年的一项Meta分析，26个研究中研究对象精神症状的发生率为5.7%，24个研究中研究对象中枢神经系统药物不良反应的发生率为1.1%。中国地区研究对象精神症状和中枢神经系统药物不良反应的发生率为4.3%～16.0%和0.9%～4.4%[15]。在本次研究中，研究对象精神和中枢神经系统药物不良反应的发生率为4.3%，与文献报道基本一致。27例出现中枢神经系统或精神症状的患者中有4例出现中枢神经系统症状，主要表现为头晕，有8例发生了严重的中枢神经系统或精神症状，表现为抑郁、烦躁易怒。对于上述患者，经过评估和精神科医师诊断后，对16例患者给予停服Cs处理，并加用治疗精神疾病的药物后症状缓解；对5例患者进行了心理疏导，并未停药。27例患者的症状均好转无后遗症，因此，笔者认为本次研究中研究对象出现的中枢神经系统或精神症状很可能与使用Cs相关。本次研究对象精神神经系统药物不良反应发生的时间中位数为3个月，在6个月之前有19例发生。因此，对于患者应用Cs后早期精神情况的监测非常重要。

Baghaei等[16]研究发现，用MDR-TB标准方案治疗的患者发生精神神经系统药物不良反应与患者病死率高度相关。本次研究有11例患者死亡，有2例患者自杀，患者服药前均无精神神经系统症状，自杀的原因可能与服用Cs有关，但无法进一步确定。其他9例患者由于感染性休克、呼吸衰竭、大咯血等原因死亡，经过分析与Cs无关。

综上所述，在对MDR-TB患者使用含Cs的方案治疗期前和治疗期间需密切监测患者的中枢神经系统或精神症状。对于其精神神经系统药物不良反应的预防首先应该收集患者全面的治疗史，尤其注意以前发生的重大精神疾病或癫痫发作，服药之前评估患者的精神状况，根据SCL-90心理状态自评量表患者从10条中的1～7条选择并确定有4条及以上症状者或者8、9、10中任意选择并确定有1条症状者慎用。其次，在包括Cs在内的治疗期间，每250 mg Cs加用50 mg维生素B6，同时需要密切监测患者的药物不良反应发生情况。同时，还应向患者及其家属提供充足的信息，包括药物可能导致的不良反应，特别是Cs易诱发的精神神经症状。最后，患者出现精神和神经系统药物不良反应时，应及时停药并采取有效的处理措施，此为对患者用药安全和治疗疗效至关重要的保障。