一例缺血性心肌病患者地高辛中毒的药学监护

罗顺斌，刘丽仙，丁 汀，叶芳敏，徐慧敏

0 引言

地高辛为强心苷类药物，主要用于治疗高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、室上性心动过速、心房颤动或扑动等疾病，由于其个体差异大、治疗窗窄、毒副作用大、不良反应发生率高[1]，治疗浓度与中毒浓度又存在重叠现象，使其有效治疗剂量难以掌握。进行地高辛血药浓度监测是临床上调整给药方案、维持有效血药浓度、预防药物中毒的主要方法[2]。但当前我国地高辛的治疗参考浓度范围为0.8～2.0 ng/ml，与美国及欧洲指南推荐的治疗参考浓度范围0.5～0.9 ng/ml差异较大，而地高辛治疗最适浓度范围仍然存在争议。笔者为1例缺血性心肌病患者地高辛中毒提供药学监护，并检索地高辛推荐治疗浓度方面的文献，以期为临床更好地进行地高辛治疗监测提供参考。

1 病例资料

1.1 基本资料 患者，女，78岁，身高155 cm，BMI 17.48 kg/m2。反复胸闷、气促5年余，加重1周。患者5年余前无诱因下出现胸闷胸痛，伴气促，持续约1 h左右缓解，无其他不适，曾去当地医院就诊，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全”；1年前因“心肌梗死”于当地医院就诊，冠脉造影显示冠脉三支病变，狭窄60%～85%，未予支架及搭桥治疗，口服阿司匹林肠溶片(100 mg，po，qd)、硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，po，qd)抗血小板，瑞舒伐他汀钙片(10 mg，po，qn)降脂稳定斑块，琥珀酸美托洛尔缓释片(23.75 mg，po，qd)、厄贝沙坦氢氯噻嗪片(1片，po，qd)降压、改善心功能，螺内酯片(20 mg，po，qd)利尿、降压，单硝酸异山梨酯片(40 mg，po，qd)改善胸闷不适，经治疗后好转出院；1年来上述胸闷气急症状反复发生，3个月前开始服用地高辛(0.125 mg，po，qd)强心，2个月前自行改地高辛剂量(0.25 mg，po，qd)；1周前无诱因下上述症状再发，日常活动即可出现胸闷、气急，伴咳嗽、咳白痰，量多，夜间咳嗽明显，夜间阵发性呼吸困难，无其他不适，为求进一步治疗入院。5年前行胆囊切除术，3年前行股骨头置换术，高血压病史20余年，琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片 qd 降压治疗，自述血压一般控制在150/60 mmHg，无药物过敏及不良反应史。入院诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，缺血性心肌病 NYHA Ⅳ级；②高血压病。

1.2 入院查体 脉搏58次/min，呼吸18次/min，血压158/56 mmHg，体温36.8 ℃，双肺底闻及少许细湿啰音，心界左下扩大，律不齐，心尖可闻及2～3级收缩期吹风样杂音。肌酸激酶同工酶MB 10 ng/L，肌酸激酶48 U/L，肌钙蛋白-T 0.098 ng/mL，肌酐99 μmol/L，血红蛋白105 g/L，红细胞平均容积95.2 fl，红细胞3.36×1012/L，红细胞压积0.320，全血CRP 2.6 mg/L，淋巴细胞百分比26.9%，中性粒细胞百分比60.8%，嗜碱性粒细胞百分比0.2%，钾4.82 mmol/L，钠137.4 mmol/L，国际标准化比率1.05，凝血酶时间16.2 s。辅助检查：①急诊心超：左心增大，左心功能减低，LVEF约30%～40%；②血管外科会诊建议：患者为冠心病，三支病变，可考虑转血管外科继续治疗。

1.3 主要诊疗经过 入院后因患者年龄偏大，家属也无冠状动脉搭桥手术意愿，暂行药物保守治疗，故继续口服阿司匹林肠溶片100 mg qd、硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd抗血小板；瑞舒伐他汀钙片10 mg qd降脂稳定斑块治疗；螺内酯片20 mg qd、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片qd降压及抗心衰治疗；入院前患者常规服用地高辛0.25 mg qd，考虑到患者年纪较大，以及老年患者肝肾功能衰退等情况，暂时给予地高辛片0.125 mg qd强心治疗。当天傍晚患者出现恶心、呕吐等症状，护胃剂泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg qd改为注射用泮托拉唑钠40 mg(30滴/min静滴,qd)加强护胃。因症状没有改善，怀疑地高辛中毒，急查地高辛血药浓度，加用呋塞米注射液20 mg，99 ml/h静推st，加强利尿，促进地高辛排出。 入院第2天，患者胸闷、气促稍好转，胃纳差。地高辛血药浓度3.38 ng/ml，超出治疗窗(0.8～2 ng/ml)，停用地高辛，加用呋塞米注射液20 mg，99 ml/h静推qd，加强利尿。为防止利尿过度，药师建议将厄贝沙坦氢氯噻嗪片150 mg qd改用成厄贝沙坦片150 mg qd。患者长期服用瑞舒伐他汀钙片10 mg qn，血脂却未能达标，根据患者肾功能情况药师建议将瑞舒伐他汀钙片更换为受肾功能影响较小的阿托伐他汀钙片40 mg qn。

入院第4天，患者胸闷、气促好转，胃纳可。地高辛血药浓度1.62 ng/ml，停用注射用泮托拉唑钠，并将呋塞米注射液20 mg静推，99 ml/h qd改为呋塞米片20 mg qd。监护提示心动过缓，药师建议将琥珀酸美托洛尔缓释片由之前半片改为1/4片。

入院第8天，患者胸闷、气急不明显，住院过程中患者收缩压一直偏高(舒张压<90 mmHg)，相对于控制目标150/100 mmHg而言仍较高，药师建议将琥珀酸美托洛尔缓释片11.875 mg qd更换为对心衰控制效果相似，降压效果更好、更稳定的比索洛尔片1.25 mg qd，因患者基本情况稳定，予以带药出院。

2 临床药师参与患者个体化药物治疗

2.1 厄贝沙坦氢氯噻嗪片用药方案调整 呋塞米注射液及厄贝沙坦氢氯噻嗪片中的氢氯噻嗪均是排钾利尿剂，为防止发生电解质紊乱，以及发生低钾、低镁后，残留地高辛与心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶结合产生心肌毒性反应，药师建议将厄贝沙坦氢氯噻嗪片150 mg qd改成厄贝沙坦片150 mg qd。

2.2 瑞舒伐他汀钙片用药方案调整 该患者三酰甘油2.57 mmol/L(控制目标<1.7 mmol/L)，低密度脂蛋白3.20 mmol/L (控制目标<1.8 mmol/L)，因患者长期服用瑞舒伐他汀钙片10 mg qn却未能达标，且距控制目标较大，因此，将其剂量更改为20 mg qn，或在瑞舒伐他汀钙片常规治疗基础上加用依折麦布10 mg qd，患者拒绝服用自费用药依折麦布，但考虑患者肌酐偏高(112 μmol/L，肌酐清除率为24.27 ml/min)，药师建议将瑞舒伐他汀钙片20 mg qn更换为影响肾功能较小的阿托伐他汀钙片40 mg qn。

2.3 琥珀酸美托洛尔缓释片用药方案调整 将琥珀酸美托洛尔缓释片11.875 mg qd改为比索洛尔片1.25 mg qd的原因如下：患者住院过程中收缩压一直偏高(收缩压134～175 mmHg，舒张压<90 mmHg)，相对于控制目标130/80 mmHg仍较高。相对于美托洛尔，比索洛尔对血压和血压变异性有更好的控制作用[3]；虽然对于治疗慢性心衰和左室射血分数降低的心衰患者，美托洛尔和比索洛尔临床疗效相似[4-5]，但该患者长期卧床，较易形成血栓，而比索洛尔在降压的同时，使前列环素代谢物水平增高，血栓素A2代谢物水平下降，抑制血栓形成的效果优于美托洛尔；患者有缺血性心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病、2型糖尿病，当前服用多种药物，容易发生药物间的相互作用。因比索洛尔水脂双溶性(美托洛尔是强脂溶性)、对β1肾上腺受体的拮抗具有高选择性，以及其在药动学(吸收、分布、生物利用度等)方面均有较高的稳定性，血药浓度不易受其他药物影响，从而减少了相关不良反应的发生。

3 用药监护及用药教育

患者转入心内科当天傍晚出现恶心、呕吐等症状，在将泮托拉唑口服改为针剂无改善的情况下，怀疑地高辛中毒，急查地高辛血药浓度，同时静脉推注呋塞米促进地高辛排出，地高辛血药浓度结果显示3.38 ng/ml，停用地高辛，加用护胃剂改善患者恶心、呕吐不适，呋塞米继续静推；3 d后复测地高辛血药浓度1.62 ng/ml，改呋塞米针剂静推为呋塞米片口服。为防止利尿过程中发生低钾、低镁，从而导致残留地高辛与心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶结合产生心肌毒性反应，因此加强了电解质的监测。患者住院过程中多次电解质监测结果显示血钾及血镁水平均在正常范围内。因患者入院后在琥珀酸美托洛尔缓释片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、螺内酯片治疗下，LVEF由约30%～40%改善为40.1%，且患者胸闷气急等不适症状逐步好转，加之患者没有低血压，心率也从平均53次/min逐步缓慢增加，因此考虑先通过在利尿剂基础上，将ACEI、β受体阻滞剂滴定至最大可耐受循证剂量，以至未再加用正性肌力药。若患者仍反复出现心衰症状，且NYHA为Ⅱ～Ⅳ级，EF≤45%，则可考虑加用正性肌力药，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦等。

临床药师对患者住院期间的进出入量、尿量、心率等相关指标进行了监护(图1)。

图1 患者入院后相关监护指标

针对患者用药依从性问题，临床药师多次告知患者需按时、足量、足疗程的服用药物，禁止在没有与医师协商的情况下，自行增加药物剂量；若服药期间出现不适，可就近就医或咨询；若后续需继续服用地高辛，因注意“4.1”项中所总结的相关影响因素，出现恶心、呕吐等早期地高辛中毒表现，应引起重视，并及时与医师联系或就医。

4 讨论

4.1 该患者地高辛中毒原因分析

4.1.1 给药剂量 患者3个月前开始服用地高辛0.125 mg qd，2个月前改为0.25 mg qd，一直服用至入院，入院后改为0.125 mg qd剂量。地高辛常规剂量亦可导致中毒，其有效治疗剂量难以掌握，此次地高辛中毒，患者私自增加地高辛剂量是重要的影响因素。

4.1.2 生理因素(年龄、性别、肝肾功能等) ①年龄：该患者78岁，70岁左右半衰期延长为75 h；②体重：该患者体重42 kg，地高辛主要分布在心肌、肾、肝、胰、血液及骨骼肌中，几乎不分布于脂肪组织中，若按体重计算剂量，需按照标准体重计算；③地高辛主要经肾排泄，肾功能不全时，消除半衰期可延长，若肝、肾功能均不全时，消除半衰期可明显延长；④电解质及酸碱平衡失调：血钾、血镁降低易造成地高辛中毒，血钙升高，地高辛毒性增加[6]。

4.1.3 药物相互作用 患者地高辛中毒前用药情况见表1。与地高辛相互作用的药物：①阿司匹林肠溶片。阿司匹林与地高辛合用时可减少肾脏对地高辛的排泄，使地高辛血浆半衰期延长，血药浓度上升30%，因此，联用地高辛时应适当减量，并监测血药浓度及心电图[7-10]；但Fenster等[11]通过8位健康成年人(4男4女)的研究显示，阿司匹林对地高辛的总清除率、分布容积、半衰期或肾肌酐清除率没有影响，因此仍然存在争议[12]。②螺内酯片，可以抑制远端肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的清除，使其血药浓度增加2～3倍，因此，两药联用时需减少地高辛用量，并进行血药浓度监测，以免引起毒性反应；或应用地高辛的同时停用利尿药螺内酯，改用其他利尿剂；如临床确需两药合用时，2 s后地高辛剂量应减半，并行血药浓度监测[13-14]。③泮托拉唑钠肠溶胶囊显著提高胃内pH值，降低胃酸对地高辛的破坏，增加地高辛生物利用度，使其血药浓度升高10%，尿液排出的原型地高辛也有所增加[4]，因此联用地高辛时应适当减量[1]；但Hartmann等[15]通过18位健康志愿者的研究证实，泮托拉唑对地高辛AUC和Cmax没有影响，因此也存在争议。

表1 患者地高辛中毒前用药情况

总体来说，虽然该患者服用的某些药物是否会改变地高辛的血药浓度仍然存在争议，但需要注意的是这些研究结论建立在健康志愿者之上，而需要地高辛治疗的尤其是年老的或伴有肾功能减退的患者，往往更容易发生药物相互作用，加之相关研究样本量的限制以及地高辛代谢酶基因多态性的存在，因此，对于存在争议的药物需要更加细化的研究来阐明药物与地高辛的相互作用机制及影响程度。

4.2 地高辛最适治疗浓度 当前中国心衰或房颤指南均未提及地高辛的治疗浓度参考范围，而目前临床上广泛采用的地高辛的治疗浓度为0.8～2.0 ng/ml；美国及欧洲心衰或房颤指南均推荐0.5～0.9 ng/ml[16-19]；两者范围差距较大。

1969年，Smith等在新英格兰杂志上发表了地高辛治疗浓度范围0.8～2.0 ng/ml，这个治疗浓度在我国一直沿用至今；1971年Beller研究证实地高辛治疗浓度与中毒浓度存在重叠现象；1988年Guyatt研究表明，1.2～1.8 ng/ml的地高辛血清浓度可以有效改善窦性心律心衰患者的生活质量和运动耐量；2003年基于DIG试验的Rathore研究发现，较高浓度地高辛可以增加死亡率，对于窦性心律左室射血分数≤45%的男性心衰患者，地高辛的最佳治疗浓度为0.5～0.8 ng/ml，该浓度范围不仅可以有效降低死亡率，还能有效平衡地高辛竞争性神经激素和肌力效应[15]；2005年基于DIG试验的Adams等[20]研究表明，≥1.2 ng/ml的地高辛血清浓度对人体有害，而对于窦性心律左室射血分数≤45%的女性心衰患者，地高辛的最佳治疗浓度为0.5～0.9 ng/ml，该浓度可以有效降低患者死亡率；同样基于DIG试验的2006年Ahmed等[21]、2007年Ahmed等[12]、2013年Hauptman等[22]均建议慢性心衰患者地高辛的最佳治疗浓度为0.5～0.9 ng/ml，该浓度范围可以有效减少所有心衰患者的死亡率和住院率，而较高的地高辛浓度虽然也可以减少心衰患者的住院率，但不能改善心衰患者的死亡率或全因住院率；直到2016年Adams等[23]在综合DIG试验数据后发现，0.5～0.7 ng/ml的地高辛治疗浓度对于低射血分数的心衰患者具有更好的有效性和安全性，并且该浓度范围是所有终点结果包括全因死亡率的最适浓度范围。

综上所述，地高辛的最适治疗浓度在不断更新，但随着研究的深入，根据患者不同性别、年龄、种族，不同心衰程度、类型，不同肝肾功能状态，进行地高辛治疗最适浓度范围的区别建立，更符合当前精准治疗的目标，更能够为患者提供优质、有益的治疗。

5 总结

随着当前临床药学事业的发展，临床药师作为住院患者用药的监护者、出院患者用药的教育者、医师用药的辅助者、疑难病例多学科讨论的参与者、药物不良反应的监测者等，在促进患者合理用药及个体化治疗的多重领域中发挥重要作用。虽然患者后来复测的地高辛血药浓度1.62 ng/ml在我国地高辛正常治疗浓度范围内，但≥1.2 ng/ml的地高辛毒性作用或对心衰患者的住院率和死亡率的影响已经在多项研究中被证实。因此，本文通过1例缺血性心肌病患者地高辛中毒的药学监护，以及根据当前国内外地高辛治疗浓度范围的差异，除了探索临床药师在该类患者治疗过程中的作用外，还通过分析总结相关文献，为临床更好地做好地高辛治疗监测提供了参考意见。