老年骨质疏松女性髋部骨密度、骨转换指标与血脂、血清尿酸相关性研究

谢俊杰 吴文华 苏瑞龙 刘夏莹 吴世强

1. 福建医科大学附属泉州第一医院骨科，福建 泉州 362000 2. 福建医科大学附属第二医院骨科，福建 泉州 362000 3. 泉州市妇幼保健院·儿童医院，福建 泉州 362000

随着人口老龄化的进展，老年女性髋部骨量减少的患病率高达27.9%[1]，髋部脆性骨折的发生率日益升高[2-3]，骨质疏松也是单侧髋部骨折后对侧髋部骨折的独立风险因素[4]。近期相关研究[5]表明，髋部骨折患者术后功能恢复率低于30%，同时1年生存率仅有60%～80%。单侧骨质疏松性髋部骨折后骨密度的改变、骨质疏松的进展以及健侧髋部骨折的影响因素成为关注的热点。

在骨质疏松的发生与进展方面，体内营养物质代谢与骨密度的相关性研究成为近年来研究的重点，国内外大量临床研究和动物实验将关注点集中于血脂、血尿酸代谢与骨质疏松的相关性研究[6-7]。骨质疏松症与动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病[8-10]的相关性研究也日渐深入。近期的相关研究对于血脂、血清尿酸与骨密度的关系仍有争议，不同学者对性别、人种及基础疾病等研究结果存在差异，尚未能得出统一且有效的结论。对于骨质疏松的相关研究聚焦于骨质疏松的早期进展，较少关注于骨质疏松后骨密度变化及影响因素。

为了探讨绝经后骨质疏松患者骨质疏松与血脂、血尿酸的相关性，以及血脂、血尿酸与骨转换指标的相关性，本研究对老年女性骨质疏松患者进行病例研究，为进一步研究提供参考、借鉴及思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的研究对象均来自福建某省级三级甲等医院，选取收集2014年1月1日至2015年12月31日期间住院的老年女性骨质疏松患者108例，年龄(73.94±6.44)(56～93)岁，其中糖尿病例18例(16.67%)，体质量指数(body mass index，BMI)为(23.14±3.65)kg/m2，股骨颈骨密度为(0.521±0.110) g/cm2，股骨大转子骨密度为(0.512±0.096) g/cm2，股骨粗隆间骨密度为(0.768±0.166)g/cm2，髋部整体骨密度为(0.656±0.131)g/cm2，Ward’s三角区骨密度为(0.341±0.093)g/cm2，β-胶原降解产物为(0.427±0.380)ng/mL，总I型胶原氨基端前肽为(44.891±34.556) ng/mL，维生素D-T为(28.138±10.111) ng/mL，总胆固醇(total cholesterol，TC)为(5.349±1.084)mmol/L，甘油三酯(triglyceride，TG)为(1.267±0.645) mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)为(1.678±0.500) mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)为(3.095±0.946)mmol/L，尿酸尿酸(uric acid，UA)为(315.970±82.839) umol/L。

1.2 诊断标准

骨质疏松诊断标准：依据世界卫生组织制定的诊断标准，采用双能量X线吸收测量的方法，将骨密度T值>-1.0SD，定义为正常骨量，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD定义为低骨量，T值<-2.5 SD定义为骨质疏松。

1.3 排除标准

两年内发生单侧或双侧髋部骨折，或双侧髋部骨折内固定物存留等原因导致髋部骨密度无法测量者；既往抗骨质疏松诊疗病史明确，或长期预防性抗骨质疏松治疗者；血脂、血尿酸及骨转换标准物检查间隔超过72 h，或血液检测与骨密度检测间隔超过2 w，或骨折病史不明确者；排除既往或者现症患有肾病、库欣综合征、免疫风湿系统疾病需长期应用激素等影响骨密度疾病患者；合并肝胆胰等脏器严重损伤，不能排除脏器损伤导致血脂血尿酸代谢异常者；既往病史中明确使用降脂药物、降尿酸药物者。

1.4 统计指标与检测方法

1.4.1一般情况及基础疾病：记录患者一般情况，包含年龄、身高、体重、既往病史及合并症等基础信息。

1.4.2骨密度测量：采用Hologic Discovery A DXA骨密度仪，检查体位为标准体位，下肢呈中立位。机器精度<1%，变异系数(CV)为0.25%。

1.4.3血脂、血尿酸测定：清晨空腹抽取静脉血8 mL，血尿酸检测试剂盒购自美国Beckman Coulter有限公司，TC、TG、HDL-C、LDL-C检测试剂盒购自贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司，采用终点比色法，使用贝克曼库尔特UniCel DxC 800 Synchron全自动生化仪检测。

1.4.4维生素D及骨转化指标检测：早晨抽取空腹静脉血3 mL，本单位采用罗氏公司电化学发光全自动免疫分析系统(型号Cobas e 601)进行维生素D、Ⅰ型胶原羧基端肽交联(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)及I 型原胶原N-端前肽(procollagen type I N propeptide，PINP)检测，试剂使用罗氏(Roche)公司Vitamin D Total、β-Crosslaps、total PINP，检测方法是电化学发光法。

1.5 统计学分析

2 结果

股骨大转子骨密度与年龄、β-CTX呈负相关(r<0，P<0.05)，与BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。股骨粗隆间骨密度与年龄、β-CTX、PINP呈负相关(r<0，P<0.05)，与BMI、Vit D-T、TC、TG、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。髋部整体骨密度与与年龄、β-CTX呈负相关(r<0，P<0.05)，与BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。股骨Ward’s三角区骨密度与年龄、β-CTX呈负相关(r<0，P<0.05)，与BMI、Vit D-T、TC、LDL-C、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。血清TC与β-CTX、PINP呈负相关(r<0，P<0.05)，与Vit D-T、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。血清TG与UA呈正相关(r>0，P<0.05)。HDL-C与Vit D-T、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。LDL-C与β-CTX、PINP呈负相关(r<0，P<0.05)，与Vit D-T、UA呈正相关(r>0，P<0.05)。详见表1、2。

表1 年龄、BMI及骨转换指标与骨密度相关性Table 1 The correlation of age and BMI with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相关系数差异具有统计学意义。

表2 血脂、血清尿酸与髋部骨密度、骨转换指标及维生素D相关性Table 2 The correlation of serum uric acid and serum lipids with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相关系数差异具有统计学意义。

3 讨论

3.1 血脂与骨密度

单立军等[11]的研究提示，骨量正常人群TC、TG、LDL-C低于骨质疏松患者，TC、TG、LDL-C是骨密度的影响因素。Tatsuno等[12]对64809名日本女性的研究也得出相似的结论。不同骨量人群间血脂水平存在差异，但血脂水平与髋部具体部位骨密度的相关性存在争议。

Cui等[13]对 730名女性的研究表明，绝经后的女性TC与大转子、粗隆间、全髋骨密度呈负相关，LDL-L与股骨颈、大转子、粗隆间、全髋骨密度呈负相关，高密度脂蛋白与髋部骨密度无显著相关性，TG与大转子骨密度呈正相关。郑延松等[14]的研究认为，无论对于男性患者还是女性患者，总胆固醇是手部指骨骨密度的共同负相关因素。马剑侠等[15]的研究表明，绝经后非糖尿病性人群髋部骨密度与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇无相关性。

本研究针对诊断明确的骨质疏松人群进行相关性研究，认为骨质疏松患者髋部不同部位骨密度与血脂的相关性不同，但不同部位骨密度与血脂的相关性研究结果与现有研究存在不同。本研究血清总胆固醇与股骨大转子、粗隆间、整体及Ward’s区骨密度呈正相关，血清甘油三酯与股骨颈、股骨大转子、股骨粗隆间及髋部整体骨密度均呈正相关，但与Ward’s区骨密度无显著相关性。高密度脂蛋白与髋部整体及各部位骨密度无显著相关性。低密度脂蛋白与股骨大转子、髋部整体骨密度呈正相关，与股骨颈、股骨粗隆间及Ward’s区骨密度无显著相关性。

目前，国内外相关研究对骨质疏松后骨密度的影响因素研究较少，且较多研究的研究对象为糖尿病等代谢性疾病患者，本研究采集的病例为骨质疏松患者，研究对象不同可能是导致不同研究结果存在差异的原因之一。

结合相关研究结果，笔者认为老年骨质疏松女性患者髋部不同部位骨密度与血脂的相关性不同，但具体的相关性研究仍有待进一步研究。

3.2 血清尿酸与骨密度

血清尿酸与骨密度的研究近年来得到重视。Lin等[16]的研究表明，血清尿酸水平与骨密度、T值、Z值关系密切，是骨量减少及骨质疏松的拮抗因素。Muka等[17]的研究同样表明，高血清尿酸水平有利于减少骨量丢失，是骨质疏松的拮抗性因素。Nabipour等[18]的研究得出，高血清尿酸水平人群骨密度较高，椎体及髋部骨质疏松性骨折发生率较低。Xiao等[19]对385名50岁以上国内汉族女性的研究表明，血清尿酸水平与骨密度呈正相关。本研究结果表明，血清尿酸水平与与髋部整体及各部位骨密度呈正相关，与目前相关研究一致。

虽然目前的相关研究认为血清尿酸水平与骨密度呈正相关，但是尿酸水平与骨质疏松性骨折的相关性并未得到确认。Veronese等[20]对3099人的随访研究得出，血清尿酸水平与随访4年内新发的骨质疏松性骨折无明显相关性。Lane等[21]对5994名65岁以上的老人随访研究发现，高尿酸水平人群骨密度较高，但血清尿酸与髋部骨质疏松性骨折无明显相关性。

朱晓琳等[22]的实验研究得出，实验状态下的骨髓间充质干细胞在尿酸的干扰下，成脂分化受到抑制。李百举等[23]的体外诱导实验以及杨乃龙等[24]通过体外实验对不同浓度的尿酸进行研究同样得出，骨髓间充质干细胞增殖受到尿酸的正向调控。相关实验研究[25-26]更进一步提示，尿酸对骨髓间充质干细胞产生影响的可能途径是Wnt信号通路及Cbfcd/Runx2的高表达。

随着机制研究的深入，血清尿酸与骨密度关系更加明确。笔者认为适当水平的尿酸有利于维持骨量，预防低骨量及骨质疏松的发生。

3.3 维生素D、骨转换指标与血脂、血尿酸

目前临床上常用的骨转换指标为血清I型胶原交联C末端肽和I型原胶原N-端前肽作为骨质疏松的观察[18]和疗效的评价指标[19]，可提示人体成骨细胞及破骨细胞的活跃程度。β-CTX自1994年提出至今，为I型胶原的代谢产物，作为经典的骨转换标志物广泛应用于临床[27]，是反映骨吸收程度的敏感指标[28-29]。骨质疏松发生和发展的病理基础就是骨代谢的失衡，骨形成与骨吸收失衡导致骨密度降低[30]。

本研究分析表明，TC、LDL-C、UA与β-CTX呈负相关，TC、LDL-C与PINP呈负相关。TC、LDL-C、UA与骨破坏可能存在负相关关系；TC、LDL-C、UA与骨形成可能存在负相关关系。但两者间的相关性强弱仍有待进一步的研究分析和证实。现有研究中，Yamaguchi等[31]的研究和Chopin等[32]的研究认为，对于髋部骨质疏松患者，骨吸收亢进是骨折发生的独立危险因素。结合本研究和相关研究，笔者认为较高水平的TC、LDL-C、UA可能对于抑制骨吸收起到一定的作用，但需要更为严谨的研究进一步证实。

维生素D是人体重要的钙调节激素，对骨质疏松的预防和诊治上有重要的作用[16]，目前临床上以测量25羟基维生素D有助于制定防治骨质疏松的策略和方案[17]。维生素D在人体内具有多种功能，对于骨骼系统而言，维生素D通过抑制甲状旁腺激素等途径促进骨组织矿化，并能优化骨重建[33]。同时，维生素D能增加骨骼肌肌力，有利于预防跌倒的发生[34]。目前临床常予骨质疏松患者补充维生素D用于预防骨质疏松性骨折发生，并取得良好的临床疗效[35]。

维生素D是脂溶性维生素，前提来源于胆固醇。霍少川等[36]的研究表明，Vit D-T是骨质疏松性腰椎骨折的良好预测指标。本研究分析认为，骨质疏松患者维生素D与胆固醇呈正相关关系，这与杨静等[37]的研究相一致。结合上述研究，本研究认为适当的胆固醇水平有助于预防骨质疏松的发生。

3.4 年龄、BMI与骨质疏松

年龄及BMI与骨密度的相关关系在早期研究中已到明确，本研究同样得出年龄与骨密度呈负相关，BMI与骨密度呈正相关。

目前研究[38]发现，女性从45～50岁开始，男性从60～64岁开始骨量丢失明显加快。目前对于高龄老年骨密度的研究较为薄弱，对于绝经后女性骨密度的增龄性改变仍未得到明确，对于老年患者骨密度的丢失情况及相关因素的研究不够深入及具体。

目前认为，高BMI是骨质疏松的拮抗性因素，相关机制的研究也逐渐深入。对于亚洲人种的研究[39-40]表明，体重与髋部各部位BMD相关性显著，这与本研究结果一致。目前对结缔组织样生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的相关研究[41-43]表明，高BMI可导致成骨细胞高表达CTGF，进而通过影响成骨细胞膜型基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶2以及影响保护素RANKL rCTGF表达，对成骨细胞的凋亡起到抑制作用，增殖、分化起到促进作用。

3.5 血脂、血清尿酸与抗骨质疏松治疗

维持骨密度有利于降低骨质疏松髋部骨折的发生[44]，这是骨科、内分泌等相关学科医师所共同接受的观点。目前临床常用的抗骨质疏松治疗药物机制为抑制破骨和促进成骨[45]。临床上常用阿仑膦酸钠、维生素D、钙剂等治疗骨质疏松，其中阿仑膦酸钠应用的中长期研究[46]表明，应用阿仑膦酸钠可以有效降低中长期甚至是10年骨质疏松性骨折的发生。

目前抗骨质疏松治疗与血脂、血尿酸的相关研究开展较少。在对他汀类降脂药物在临床应用的研究[47]中发现，他汀类药物具有改善骨小梁结构及提高骨密度的作用，但相关机制研究仍有待深入。本研究及相关研究的结果对骨质疏松与血脂、血尿酸水平的相关性仍未明确，合理的血脂及血尿酸水平仍有待研究，目前尚不能认为他汀类药物对骨密度及骨小梁结构的影响是来自于降低血脂水平。他汀类药物对骨小梁结构的正向影响将有可能对预防骨质疏松起到正面作用。

结合本研究结果，笔者认为，对于骨质疏松患者应维持适当血清胆固醇、血尿酸及维生素D水平，过低的血清总胆固醇、血清尿酸及维生素D水平可能不利于骨量的维持和恢复，具体是血清胆固醇水平还是血清尿酸水平有待进一步研究。

本研究也存在以下不足：患者来自某省级综合性三甲医院，病例来源单一，存在医院偏倚；本研究对糖尿病等代谢性疾病并未进行深入分析，未能排除代谢性疾病的干预。本研究结果仅能提供临床参考，为下一步研究提供思路，更为严谨和确切的分析仍有待前瞻性研究。