新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征医疗纠纷相关性研究

张光霞 杨绍光 何 英 白 锋 韩 蕾 胡甜甜 刘梦君

山东大舜司法鉴定所法医临床办公室，山东济南 250014

2006～2007年我国报道出现发热伴血小板减少病例，2009年我国首次从蜱虫体内发现一种新型病毒（亦为国际首发），并命名为发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV） ，简称新型布尼亚病毒[1]，并于2010年9月证实此病毒与发热伴血小板减少蜱虫传染病有关，并将此病毒引起的疾病命名为发热伴血小板减少综合征[2]。后通过对此病临床、病原学、流行病学特征、基因检测等方面的不断研究，成果显著。此病呈高度散发特点，近年来相关发病案例报道呈上升趋势，医疗纠纷相关性亦呈升高表现，引起社会及科研工作者关注。本研究以2009年至今我国文献报道相关案例，对新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征的临床、病原学、流行病学特征进行深入探讨，并对临床治疗过程中易导致医疗纠纷的相关问题进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取山东[3-6]、辽宁[7-8]、安徽[9]、江苏[10-11]、浙江[12-14]、湖北[15]6省2009年1月～2018年3月国内文献报导新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征疑似案例（共计1279例）。

1.2 诊断标准

新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征诊断、治疗符合2010年9月29日国家卫生部办公厅发布的“关于印发《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）》的通知（卫办应急发[2010]163号）”相关诊断标准、血小板＜14万/μL并同时血清学病毒检测分析阳性案例为新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征确诊案例。

1.3 病毒检测方法

新型布尼亚病毒采用以下三种检测方法，任一方法阳性即确诊为新型布尼亚病毒感染阳性结果：病毒分离阳性；应用IFA、ELISA血清学检测IgM、IgG抗体阳性；荧光定量PCR（RT-PCR）或实时荧光定量-聚合酶链反应（FQ-PCR）病毒核酸检测阳性。

1.4 统计学分析

应用SPSS13.0软件对年龄、职业、地区、性别、临床表现、治疗情况、病毒检测结果、结局等进行分类统计，并对性别、省份、临床表现、抗病毒药物应用、治疗结局分别进行组间差异的统计分析、计数资料采用χ2检验，P＜0.05时提示差异具有统计学意义。

2 结果

1279例新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征疑似案例中男750例、女529例，性别比为1.42∶1，年龄24～87岁、年龄中位数49岁；病毒检测阳性708例（阳性率55.35%），病毒检测阳性案例中68例死亡（死亡率9.60%）。

2.1 病毒检测结果性别差异

男性750例疑似案例中病毒检测阳性471例（62.80%）、女性529例疑似案例中病毒检测阳性303例（57.30%），男性与女性病毒检测阳性率组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 各省份病毒检测结果

山东省559例疑似案例中病毒检测阳性310例（55.46%）、辽宁省252例疑似案例中病毒检测阳性152例（60.32%）、安徽省179例疑似案例中病毒检测阳性109例（60.89%）、江苏省76例疑似案例中病毒检测阳性55例（72.37%）、浙江省135例疑似案例中病毒检测阳性44例（32.59%）、湖北省78疑似案例中病毒检测阳性38例（48.72%）。任两省份病毒检测阳性率组间差异χ2检验，P均＞0.05，各省份间病毒检测阳性率差异无统计学意义。

表1 SFTSV阳性率的性别对照[n（%）]

2.3 各省病毒检测阳性案例临床表现、抗病毒药物应用情况及结局

根据新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征血尿常规、凝血功能、肝肾功能等生化指标、临床症状、合并症、后遗症、治疗结局不同分为：血小板1万～14万/μL、临床症状较轻、未出现多脏器功能障碍血生化及临床表现，经治疗后痊愈无明显后遗症（轻症组）；血小板＜1万/μL、临床症状较重、病情重并合并多脏器功能障碍，经治疗后痊愈或遗留轻微后遗症（重症组）；病情危重、进展迅速出现多脏器功能衰竭，经对症支持治疗无效死亡（死亡组）。同时对各省经抗病毒药物应用比率进行统计。

山东省、辽宁省、安徽省、江苏省、浙江省、湖北省新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征死亡率分别为 9.35%、1.97%、6.42%、23.64%、11.36%、28.95%，分别对两省份死亡率组间差异进行统计学分析，各省份间死亡率差异无统计学意义（P均＞0.05）；山东省、辽宁省、安徽省、江苏省、浙江省、湖北省新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征抗病毒药物应用比率分别为84.84%、94.74%、88.99%、81.82%、79.55%、81.58%，分别对两省份抗病毒药物应用比率组间差异进行χ2检验统计学分析，辽宁省与其他省份抗病毒药物应用比率间P均＜0.05，组间差异具有统计学意义；其余各省份间组间差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

2.4 其他结果

各省份新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征（病毒检测阳性）病例中农民所占比率均高于85%；对各省份新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征发病时间进行统计学分析，各省份发病时间于5～10月均呈高发表现（各省约有60%～80%病例在此时间段发病），其他时间段发生率明显低于此时间段；所有死亡病例年龄均＞50岁。

表2 各省SFTSV死亡率、抗病毒药物应用率的对照

3 讨论

本研究对我国文献报道资料较完善的六个省份的新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征案例统计学分析：江苏省病毒检测阳性率72.37%，其次是山东省、辽宁省、安徽省、湖北省新型布尼亚病毒检测阳性率48.72%～60.89%，浙江省病毒检测阳性率为32.59%，总体阳性率55.36%，各省份间病毒检测阳性率差异无统计学意义；男性与女性病毒检测阳性率差异无统计学意义；死亡率各省份间差异无统计学意义；辽宁省抗病毒药物应用比率与其他省份之间差异有统计学意义，但结局（死亡率）与其他省份间无明显差异，提示抗病毒药物应用对新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征预后、结局的影响作用不大；新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征好发于农民，考虑与其职业性质存在蜱虫及新型布尼亚病毒宿主密切接触史有关；死亡案例年龄均＞50岁，与此年龄段多合并基础疾病，感染新型布尼亚病毒易发生多种并发症导致多脏器功能障碍影响预后有关。本研究结果案例中死亡案例多与医疗纠纷有关。分析其原因，可能与医患各方对本病的研究现状的认识及治疗、预后等因素有密切因果关系。

3.1 发热伴血小板减少传染病的研究现状

20世纪90年代初期，出现一种以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的蜱传染病（主要通过蜱虫叮咬传播），因其临床表现缺乏典型性、特异性，易被误诊、漏诊，产生医疗纠纷。早期研究，美国发现一种新型细菌-噬吞噬细胞无形体，认为与上述传染病有关，故此疾病命名为人粒细胞无形体病[16]。2006～2007年我国出现首例发热伴血小板减低病例，后期多省份陆续出现病例报道。2008年2月19日国家卫生部办公厅针对上述人粒细胞无形体病疫情发布了“关于印发《人粒细胞无形体病预防控制技术指南（试行）》的通知（卫办应急发[2008]18号）”，并指出“多西环素”为首选治疗药物。2009年我国疾控研究人员发现在上报的病例中只有少部分血清学样本检出噬吞噬细胞无形体，大部分病例为无形体阴性。经过对上述无形体阴性案例的研究，首次从蜱虫体内发现新型布尼亚病毒，并将此病毒引起的疾病命名为发热伴血小板减少综合征[2]。2010年9月29日国家卫生部办公厅发布了“关于印发《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）》的通知（卫办应急发[2010]163号）”。近年来，新型布尼亚病毒感染所致发热伴血小板减少综合征发病趋势上有所上升，涉及15省份数千例病例[17-18]。国外亦陆续出现相关病例的报道：2012年美国报道2例病例[19]，2013年日本确诊首例SFTS病例，接着又确诊了10例病例[20]，2013年韩国报道首例确诊病例[21]。随着对此疾病的不断研究、探索，虽在治疗方面尚未取得突破性进展，但在对此疾病临床特征、病原学[22-24]、流行病学[25]、病毒分离与检测[26-27]、护理[28-29]、我国病毒株全基因测序分属[30]等方面取得显著成效。

3.2 医疗纠纷相关性讨论

分析本研究医疗纠纷相关性案例，其医疗纠纷争议焦点有以下方面：（1）“多西环素”应用的首选性；（2）致病原的确认及明确诊断；（3）是否按流行病防治技术指南等规定进行上报。

根据本研究统计结果及前述发热伴血小板减少传染病的认识现状分析：（1）目前已确定的可以引起发热伴血小板减少疾病的病原微生物包括噬吞噬细胞无形体及新型布尼亚病毒，但本研究结果显示尚存在部分案例噬吞噬细胞无形体及新型布尼亚病毒检测结果为阴性。对此部分阴性案例的致病尚需进一步深入研究；（2）目前，人粒细胞无形体病首选多西环素治疗有效性已得到认可，而对于其他（布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征及新型布尼亚病毒检测阴性）案例的治疗，尚无特异性治疗手段，常规抗病毒治疗目前尚无证据显示对此部分案例有显著治疗效果；（3）考虑目前噬吞噬细胞无形体及新型布尼亚病毒检测结果反馈时间较长，如出现疑似案例病情进展较快、不能排除人粒细胞无形体病时，可实验性、诊断性应用多西环素，以免漏诊；（4）2008年、2010年预防控制技术指南均要求医疗机构、疾控单位均应对疑似病例、确诊病例按国家乙类传染病规定于24h内上报。医疗机构提高对疑似病例上报的意识及监管，同时完善对疑似病例的血清学样本采集，对阴性案例的流行病学、病原学、临床特征等的相关研究具有重要的意义，应当引起医护人员的重视。

3.3 问题及展望

通过本研究对此新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床特征、血清病毒检测、死亡率、抗病毒药物应用比率等方面的统计分析及对目前发热伴血小板减少疾病的研究现状的探讨，我国在病原学、流行病学、基因检测等方面均取得了突破性进展，但仍存在以下问题需要进一步探索、研究及解决：（1）对病毒检测阴性案例的病原学研究，对导致发热伴血小板减少的其他可能病原进行探索；（2）急需特异性药物及治疗手段，降低死亡率；（3）病毒灭活疫苗的研制；（4）缩短病毒基因检测技术时限、提高病毒检测技术水平；（5）对新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征的相关流行防控知识的普及、宣传，提高群众对此传染性疾病的认识，从而一定程度上降低医疗纠纷的发生率。