不同剂量吲哚美辛联合奥曲肽预防胆总管结石行内镜逆行胰胆管造影术术后胰腺炎及高淀粉酶血症的临床效果

孙凯英，周 凯，张宏丽

胆总管结石是临床较常见的疾病，手术是其主要治疗方式，其中内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP)又是其主要术式之一，疗效显著[1]，但是其仍存在一些并发症，包括穿孔、出血、胆道感染、高淀粉酶血症及急性胰腺炎等，其中ERCP术后胰腺炎、高淀粉酶血症是其最常见也是最危险的并发症，部分患者可发展为重症胰腺炎，危及患者生命健康[2-3]。故对于ERCP术后严重并发症的预防已成为临床关注的重点[4]。奥曲肽是预防ERCP术后胰腺炎的常用药物，疗效已得到公认。吲哚美辛也在近年来开始用于预防ERCP术后严重并发症发生，临床上较多研究已证实吲哚美辛联合奥曲肽可有效预防ERCP术后严重并发症[5]。目前国内尚无不同剂量吲哚美辛给药相关研究，也无统一的给药剂量[6]。本研究通过探讨不同剂量吲哚美辛联合奥曲肽预防胆总管结石ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的临床效果，旨在为临床合理用药预防ERCP术后严重并发症提供理论基础。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 对2016年5月—2017年6月西安市中心医院收治的择期行EPCR术治疗的胆总管结石180例的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①均经CT、MRI诊断为胆总管结石；②均符合ERCP治疗指征。排除标准：①既往有胰腺炎或高淀粉酶血症者;②对本研究治疗药物过敏者；③近期应用过其他非甾体抗感染药物者；④伴有严重肝肾功能障碍者，且有严重器质性功能障碍者。根据吲哚美辛剂量分为低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组60例。低剂量组男35例，女25例，年龄25～75(43.23±7.58)岁。中剂量组男36例，女24例，年龄24～76(44.12±7.62)岁。高剂量组男34例，女26例，年龄26～74(43.86±7.60)岁。3组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者均术前15 min肌内注射东莨菪碱10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg 、丙泊酚50 mg静脉麻醉，所有ERCP操作均由医生按照诊疗手册上操作规范完成，具体操作及麻醉根据患者病情完成。所有患者均在术前1 h给予醋酸奥曲肽注射液(国药一心制药有限公司，国药准字：H20041559)0.3 mg持续静脉滴注1d，术后禁食1 d，给予常规抗感染、补液等处理。低剂量组、中剂量组、高剂量组在上述基础上分别于术后30 min给予吲哚美辛栓(上海现代制药股份有限公司，国药准字H31020401)50、100、150 mg塞肛。

1.3观察指标 所有患者均在术前、术后3、12、24 h抽取静脉血，采用迈瑞全自动生化仪BS-400型检测血清淀粉酶水平。并记录2组术后胰腺炎、高淀粉酶血症及不良反应的发生情况。

1.4评估标准 术后胰腺炎：参照Cotton诊断标准，在ERCP术后2 h有腹部压痛、腹痛等症状体征，生化检查显示血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限3倍且持续时间>24 h即可诊断[7]。轻度胰腺炎：无黄疸及血细胞比容、血肌酐、血钙、血糖等均无异常；中度胰腺炎：轻度黄疸，血细胞比容下降、血肌酐升高、血钙下降、血糖升高；重度胰腺炎：上述生化指标显著异常，并有休克、呼吸衰竭、脑病等表现，病情恶化。高淀粉酶血症：血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限但不伴以上症状体征，即可诊断。

2 结果

2.1血清淀粉酶水平 术前3组血清淀粉酶水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。3组术后3、12、24 h血清淀粉酶水平均高于术前，在术后12 h达到最高，后逐渐降低(P<0.05)；低剂量组在术后3、12、24h 血清淀粉酶水平均高于中、高剂量组，中剂量组与高剂量组术后3、12、24h 血清淀粉酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2术后胰腺炎发生率及分级程度 低剂量组术后胰腺炎发生率均高于中、高剂量组(P<0.05)，而中剂量组与高剂量组比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组术后胰腺炎分级程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3术后各时段高淀粉酶血症发生情况 术后3、12、24 h低剂量组高淀粉酶血症发生率均高于中、高剂量组(P<0.05);术后3、12、24 h中剂量组高淀粉酶血症发生率与高剂量组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 3组择期行内镜逆行胰胆管造影术治疗的胆总管结石手术前后血清淀粉酶水平比较

注：3组均给予常规麻醉，低剂量组、中剂量组、高剂量组在上述基础上分别于术后30 min给予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；与术前比较，aP<0.05;与术后12 h比较，cP<0.05；与低剂量组比较,eP<0.05

表2 3组择期行内镜逆行胰胆管造影术治疗的胆总管结石术后胰腺炎发生率及分级程度比较[例(%)]

注：3组均给予常规麻醉，低剂量组、中剂量组、高剂量组在上述基础上分别于术后30 min给予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；与中剂量组比较，aP<0.05；与高剂量组比较,cP<0.05

表3 3组择期行内镜逆行胰胆管造影术治疗的胆总管结石术后各时段高淀粉酶血症发生情况[例(%)]

注：3组均给予常规麻醉，低剂量组、中剂量组、高剂量组在上述基础上分别于术后30 min给予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；与中剂量组比较，aP<0.05；与高剂量组比较,cP<0.05

2.4不良反应发生情况 低剂量组发生不良反应2例(3.34%)，其中恶心、呕吐各1例；中剂量组发生3例(5.00%)，其中恶心、呕吐和反酸各1例；高剂量组发生5例(8.33%)，其中恶心和反酸各2例，呕吐1例。3组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(χ2=1.482，P=0.477)。3组不良反应均自行缓解，均未发生消化道出血、胆道感染、消化道穿孔等严重并发症。

3 讨论

ERCP在20世纪60年代首次问世于国外，具有创伤小、术后恢复快等优点，目前已广泛用于治疗及诊断肝、胆、胰等方面疾病，疗效显著，但是其术后并发症发生率较高[8]。术后胰腺炎是ERCP最常见且严重的并发症，发生率为5.0%～25.0%[9]。尽管大多程度较轻，但是仍有小部分患者可进展为重症胰腺炎，导致死亡[10]。目前术后胰腺炎发病机制尚未完全明确，可能与机械或化学性损伤、感染等原因引起的胰酶激活及继发的炎性反应相关[11-12]。如何有效预防ERCP术后胰腺炎、高淀粉酶血症对于改善患者预后有重要意义[13]。目前在临床常采用胰管支架及药物预防，胰管支架费用较贵存在一定局限性，故药物预防是临床关注的重点[14]。

奥曲肽属于生长抑素类似物，其是通过影响胰腺外分泌功能从而起到抑制胰腺、缩胆囊素、促胃液素的分泌作用[15]，除此之外，其还有调节细胞因子水平、松弛Oddi括约肌的作用，故可在一定程度保护胰腺细胞，从而可用于预防ERCP术后胰腺炎、高淀粉酶血症[16-17]。吲哚美辛是一种非甾体抗炎药物，其作用机制是通过抑制内皮细胞、中性粒细胞等附着及血清磷脂酶A2(PLA2)活性，进一步降低中性粒细胞聚集程度，从而可减轻机体炎性反应，减少术后胰腺炎[18]，且其是通过直肠给药方式，可避免首关消除，药物吸收迅速，可在短时间内达到药物最高浓度，生物利用度高，半衰期长，更加保证了疗效[19]。临床大多研究已证实奥曲肽和吲哚美辛联合应用可有效预防胆道疾病ERCP术后胰腺炎、高淀粉酶血症的发生[20]。我国大多研究是应用吲哚美辛100 mg直肠给药，也有研究报道，给予25、50 mg低剂量吲哚美辛直肠给药同样有效[21]，但是此研究未与100 mg对比。本研究结果显示，低剂量组在术后3、12、24 h血清淀粉酶水平、高淀粉酶血症发生率及术后胰腺炎发生率均高于中、高剂量组，而中剂量组与高剂量组比较差异均无统计学意义，提示50 mg吲哚美辛联合奥曲肽在预防胆总管结石ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症临床效果方面差于100、150 mg吲哚美辛联合奥曲肽。这可能与在药物有效浓度内，增加药物剂量可增加药物效果有关[22]，而中、高剂量组比较差异无统计学意义，可能与血药浓度与药效不呈完全线性关系，当药物浓度达到最大值时，再增加药物浓度，药效不会增加甚者会降低或增加不良反应有关[23]。与既往陈泽宇等[24]研究结果相符。本研究吲哚美辛和其他研究中双氯芬酸钠均属于非甾体抗炎药物且均是通过直肠给药，故作用机制也相符。

综上所述，50 mg吲哚美辛联合奥曲肽在预防胆总管结石ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症临床效果方面次于100、150 mg吲哚美辛联合奥曲肽，100 mg与150 mg吲哚美辛联合奥曲肽效果相当，为节约医疗资源应推荐使用100 mg吲哚美辛联合奥曲肽预防胆总管结石ERCP术后并发症。