基于单中心的波生坦治疗先天性心脏病相关肺动脉高压有效性及安全性分析

金沁纯， 张晓春， 管丽华， 潘文志， 张 蕾， 陈丹丹， 陈莎莎， 李明飞， 周达新， 葛均波

复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海 200032

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种罕见的以肺动脉压力或阻力增高为特征的病理生理状态，晚期往往引起右心衰甚至全心衰。在先天性心脏病中，PAH是常见的合并症，先心病合并PAH(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, CHD-PAH)时，在血流动力学改变与肺小血管重构的作用下，肺血管阻力不断升高，晚期往往出现双向分流、右心功能衰竭，患者致残率、病死率极高[1-3]。

波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，对特发性PAH患者效果明确[2-5]。近年来，波生坦在CHD-PAH患者中的短期疗效及安全性得到肯定[3-6]。但是其在先天性心脏病合并重度PAH患者中的长期应用经验目前尚有限。因此，本研究观察了波生坦治疗CHD-PAH的长期临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年8月至2011年5月在复旦附属中山医院确诊为CHD-PAH的患者。患者接受过先天性心脏畸形外科手术或微创介入治疗，或重度PAH无法接受手术干预。排除指标：(1)获得性心脏病相关肺高压或合并自身免疫病、慢性阻塞性肺病、血管栓塞等其他会引起PAH疾病患者；(2)任何严重致命性疾病；(3)肝肾功能不全患者；(4)已知波生坦药物过敏者。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属接受波生坦药物治疗后潜在不良反应并签署知情同意书。

1.2 观察指标 所有患者在波生坦治疗前均需完成纽约心功能分级(NYHA)评定，6 min步行距离测试(6MWD)，UCG测量肺动脉收缩压，生化指标化验(NT-pro-BNP, ALTA)。波生坦起始剂量为62.5 mg，2次/d，持续4周后，若患者耐受则将剂量增加至125 mg，2次/d。6个月后复查上述指标，之后每半年随访1次，并记录不良事件的发生。

2 结 果

2.1 一般情况 最终入选33例患者，男性7例，女性26例；年龄14～46岁，平均31岁；体质量(55±4.6) kg。33例包括房间隔缺损18例，动脉导管未闭7例，室间隔缺损4例，3例房间隔缺损合并动脉导管未闭，1例室间隔缺损合并动脉导管未闭。5例患者(2例动脉导管未闭，2例房间隔缺损，1例室间隔缺损术后)在服药前1年左右接受了封堵手术或修补手术。服药前17例患者(51.5%)有不同程度乏力及活动后胸闷、气短，其中4例伴有口唇肢端发绀，其余16例一般活动后无明显症状。17例有症状者服药4～6个月后15例有明显改善，1例无明显变化，1例服药1年左右病情恶化，死于右心衰竭。

2.2 观察指标的变化

2.2.1 肺动脉收缩压 结果(表1、图1、表2)表明：患者服药前肺动脉收缩压平均为(113.7±26.7) mmHg；服药后6个月、1年、2年、3年、4年、5年肺动脉收缩压降低，与服药前差异均有统计学意义(P<0.05)。服药2年后，患者肺动脉收缩压下降幅度明显减缓；服药后2年、3年及3年、4年时肺动脉收缩压差异均无统计学意义(P=0.07，P=0.05)；服药至第5年时，患者肺动脉压力增加[(101.0±32.8) mmHg]，较4年时差异有统计学意义(P=0.01)，但较服药前肺动脉压力仍明显下降(P=0.018)。

2.2.2 6MWD的变化 结果(表2)表明：患者服药前、服药6个月时6 MWD平均为(303.0±88.1) m、(324.3±52.0) m，差异有统计学意义(P=0.004)；服药1年时，6MWD达(349.6±42.4) m，差异有统计学意义(P=0.002)。服药2、3年时，患者6MWD均较服药前改善(P<0.05)；服药3年后患者6MWD逐年下降，5年随访期末时降低至(332.0±86.7)m，差异有统计学意义(P=0.02)。

2.2.3 NYHA心功能分级 结果(表2)表明：患者服药前、服药6个月、1年、2年、3年后NYHA心功能分级分别为2.5±0.6、2.4±0.6、2.1±0.6、2.0±0.5、2.2±0.6。自6个月开始，服用波生坦后3年内患者心功能分级均较服药前明显下降(P<0.05)；服药第3年后，患者NYHA评分逐渐升高，第5年时患者心功能分级达2.4±0.6，与服药前差异无统计学意义(P=0.43)。

表1 入组患者服药前后肺动脉收缩压的对比 pB/mmHg

PA：肺功能收缩压；ASD：房间隔缺损;VSD：室间隔缺损;PDA：动脉导管未闭合.1 mmHg=0.133 kPa

图1 入组患者服药前后肺动脉收缩压变化趋势

时 间sPAP pB/mmHg6MWD l/mNYHA分级NT-proBNP ρB/(pg·mL-1)服药前113.7±26.7303.0±88.12.5±0.62.8±0.5服药6个月105.4±25.1*324.3±52.0*2.4±0.62.4±0.5*服药1年90.8±30.2*349.6±42.4*2.1±0.6*2.3±0.7*服药2年88.4±29.4*364.1±92.6*2.0±0.5*2.3±0.3*服药3年92.9±31.8*370.1±68.2*2.2±0.6*2.4±0.6*服药4年95.7±30.7*356.2±96.1*2.4±0.82.5±0.4*服药5年101.0±32.8*332.0±86.7*2.4±0.62.7±0.9

SPAP ：肺动脉收缩压；6MWD：6 min步行距离测试；NYHA：纽约心功能分级；NT-proBNP：N端前脑钠肽.*P<0.05与服药前相比

2.2.4 NT-pro-BNP的变化 结果(表2)表明：平均logNT-pro-BNP指标服药前为(2.8±0.5) ng/L，6个月时降至(2.4±0.5) ng/L(P=0.02)，之后NT-pro-BNP继续下降，但逐渐趋于稳定；3年随访时，平均logNT-pro-BNP为(2.4±0.6)ng/L，之后逐渐上升，5年随访结束时为(2.7±0.9)ng/L(P=0.19)。

2.3 不良反应 33例患者中，除1例患者在服药4周增加至125 mg时出现轻度头痛，降至每日2次62.5 mg治疗外，其他患者均接受目标剂量，无患者因药物不良反应停止波生坦治疗。随访期间，除1例(3%)初期自述心悸胸闷、2例(5.9%)出现面色潮红外，其他患者无特殊不适。所有患者服药期间肝转氨酶没有明显升高。服药前ALT为(19.5±3.36)U/L，服药后6个月、2年、3年、5年后的ALT分别为(21.6±11.8)、(22.3±2.75)、(21.1±6.6)、(19.6±11)U/L，各时间点ALT差异无统计学意义。随访期间，33例患者中1例死亡。该例患者同时合并室间隔缺损、肥厚型心肌病；服用波生坦后，胸闷、气急症状改善，但出现PAH危象、右心衰竭，治疗10个月后因心源性休克死亡。

3 讨 论

PAH 是一种罕见的以肺血管压力或阻力升高为特点的病理生理状态，预后不佳。临床上，当患者肺动脉平均压(mPAP)>25 mmHg或运动时mPAP>30 mmHg，且肺毛细血管楔压≤15 mmHg，肺血管阻力(PVR)>3 Wood(1 wood=80 dyne.s/cm2)时可诊断为PAH[1]。先天性心脏病是我国PAH中最常见的病因之一，成人CHD中5%～10%的患者会出现PAH[2]。根据患者体-肺分流程度，常分为动力性PAH和阻力型PAH两期。病变初期，由于缺损部位左向右分流，肺血循环量增加，肺血管尚未发生严重病变，通过手术纠正心脏畸形可使PAP可降至正常。但是，当肺小动脉内膜长期接受高速血流冲击，内皮细胞持续受损，细胞正常代谢机制被破坏，一氧化氮、前列环素等扩血管物质减少，而在血栓素A2、血管内皮素(ET-1)等缩血管物质作用下，肺小动脉内膜增厚、基质集聚、肺血管树丛状改变，形成不可逆的梗阻性PAH[2]。当肺血管阻力(PVR)达到或超过系统性压差，形成双向分流甚至完全性右向左分流时，患者常表现为全身紫绀、杵状指等，即艾森曼格综合征(ES)。此时若关闭缺损，肺动脉压力可进一步升高，加重右心负担，导致患者生活质量和生存率的进一步下降[3]。ES患者3年生存率为77%，平均寿命仅(32.5±16)岁[4]。

ET-1是高效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞分裂素，是介导细胞肥大、纤维化、炎症的中间因子。先天性心脏病患者中有PAH者ET-1的表达较无PAH者显著增加。ET-1的作用由A、B两种ET受体介导，波生坦作为非选择性内皮素受体阻滞剂，能同时作用于ETA、ETB，显著缓解肺小血管痉挛收缩，改善血流动力学指标，提高患者运动耐量和心功能分级，其预后明显好转，生存率上升[3-5]。BREATHE-5研究[6]是全球第1项多中心、双盲的RCT研究，首次证实了波生坦对CHD-PAH患者的治疗作用。研究共纳入54例ES患者，随机2∶1分配至安慰剂组和波生坦治疗组，16周后，波生坦治疗组mPAP、PVR均出现明显下降，6MWD距离较安慰剂组增加53.1 m；24 周后，波生坦治疗组运动耐量持续改善。然而，也有研究[6]表明，CHD-PAH患者在持续服用波生坦2年后，客观的运动指标有下降趋势。同样的结果也在van Loon等的研究[7]中得到证实。该研究中，入组患者服用波生坦1年后，症状、临床指标都有明显好转；但继续随访1年后，患者心功能分级与6MWD都呈下降趋势，这种趋势在儿童群体中特别明显；服用波生坦1年、2年时的有效率分别为68%、53%。

本研究结果提示，口服双重内皮素拮抗剂波生坦可明显降低CHD-PAH患者的肺动脉压，提高患者的运动耐量，改善右室功能。但是本研究长期随访结果也表明，随着波生坦应用时间的延长，中晚期的疗效较早期逐渐减弱，进入平台期。波生坦CHD-PAH患者的长期疗效及CHD-PAH患者对其是否存在耐药，还需要进一步观察。由于波生坦价格昂贵，本研究入选患者例数有限。因此，后续须增加样本量，并进行长期随访验证本研究结论。