鼓室内与静脉注射地塞米松治疗突发性聋疗效比较△

付丽艳 刘卓慧 龙瑞清

突发性聋(idiopathic sudden sensorineural hearing loss，ISSHL)是耳鼻咽喉科常见急症之一[1]，多为单耳发病，可伴有耳鸣和眩晕。目前激素治疗被公认为是突发性聋的标准治疗方案[1～3]，激素给药方式多为口服或静脉途径全身给药，但因全身使用激素可能带来相关副作用，近年来经鼓室途径局部给药治疗ISSHL成为临床研究的方向之一[2, 3]。本研究拟通过开展经鼓室内与静脉注射地塞米松治疗ISSHL的前瞻性随机对照研究，比较两种给药途径治疗后患者的听力提高效果，为临床激素治疗突发性聋提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 研究对象为2014年1月至2017年10月期间经江西省德兴市人民医院耳鼻咽喉科确诊并治疗的121例ISSHL患者，纳入标准：①诊断标准符合《突发性聋的诊断和治疗指南》(2005，济南)；②为单耳突发性聋；③自发病至接受治疗时间小于2周；④年龄大于18岁。排除标准：①外耳、中耳、中枢神经系统所致的其他类型耳聋，以及外伤、药物、噪声所致的急性耳聋；②即往有突发性聋发作及治疗史；③伴有明显的肝肾功能损害、血液系统疾病、糖尿病及拒绝激素使用者。全部对象按数字表法随机分成治疗组(鼓室内注射地塞米松组，60例)和对照组(静脉地塞米松给药组，61例)，治疗组中男32例，女28例，年龄18～73岁，平均49.5±10.2岁，左耳37例，右耳23例，伴耳鸣39例，伴眩晕13例，低频听力下降型(24例)，高频听力下降型21例，全频听力下降型15例(包括平坦听力下降型11例及全聋型4例)；对照组中男35例，女26例，年龄19～76岁，平均46.8±11.5岁，左耳35例，右耳26例，伴耳鸣43例，伴眩晕15例，低频听力下降型22例，高频听力下降型24例，全频听力下降型15例(包括平坦听力下降型10例及全聋型5例)。两组在性别、年龄、治疗前听力损失(计受损频率气导听阈均值)与伴随症状等差异无统计学意义。所有患者均于治疗后随访观察2月～3年。本研究已获得江西省德兴市人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署研究知情同意书。

1.2治疗方法 两组均接受为期1周的住院治疗。两组间除地塞米松给药方式不同外，其他所有治疗方法及药物均保持一致。

1.2.1对照组治疗方法 低频听力下降型及高频听力下降型：采用地塞米松注射液(5 mg/支，西南药业公司)10 mg加入0.9%生理盐水50 ml静脉滴注，1次/天，持续3～5 d；银杏叶提取物(金纳多，17.5 mg/支，台湾济生药业公司)35 mg/d溶于0.9%生理盐水250 ml，静脉滴注，1次/天，持续7 d；甲钴胺(弥可保，0.5 毫克/片，卫材中国药业公司)片0.5 mg，口服，三次/天，持续4周；全频听力下降型：银杏叶提取物、甲钴胺及地塞米松剂量及用法同前述方法，另加用巴曲酶注射液(东菱迪芙，5 BU/支，北京托毕西药业公司)5 BU用0.9%生理盐水稀释后静脉给药，隔天1次，首次剂量加倍，视凝血状况使用5～7 d(3～4次)不等，血纤维蛋白原低于100 mg/dl或治疗期间出现出血及可疑出血时停用。如伴眩晕者常规给予倍他司汀(敏使朗，6 mg/片，卫材中国药业公司)12 mg，口服，三次/d。

1.2.2治疗组治疗方法 治疗组均给予地塞米松3～5 mg鼓室内注射，1次/天，持续7 d，每次注射后嘱患者保持患耳向上30°平卧30 min，并嘱其勿吞咽及说话，以防药液自咽鼓管排出，术后注意患耳清洁及干燥。其他用药方案根据听阈曲线分型与对照组一致。

1.3疗效评定 全部患者治疗前及治疗后第1、4及8 w进行纯音听阈检测，分别比较两组之间各型治疗前后受损频率的气导平均听力提高值。疗效评定标准依据2015年中华医学会制定的《突发性聋诊断和治疗指南》，分为：痊愈：受损频率听阈恢复至正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平；显效：受损频率平均听力提高30 dB以上；有效：受损频率平均听力提高15～30 dB以上；无效：受损频率平均听力改善不足15 dB。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件，计量资料选用t检验，计数资料选用χ2检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者有效率比较 治疗后1周，治疗组总有效率 76.7 % (46/60)，对照组总有效率 71.67%(43/60)，两组间总有效率差异无明显统计学意义(P>0.05)；治疗后4周及8周，两组总有效率随时间延长有一定程度提高，但两组间总有效率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组治疗后1、4、8周疗效比较(例，%)

2.2不同听阈曲线类型患者治疗前及治疗后8周纯音听阈及听力提高值比较 低频下降型及高频下降型患者治疗后8周听力提高值比较，治疗组优于对照组(P<0.05)，但两组间全频下降型患者差异无统计学意义(P>0.05)；两组组内各型间听力提高值比较，低频下降型较其他两型听力提高更明显(P<0.01)(表2)；将治疗组与对照组同一型ISSHL合计为低频下降型(n=46)、高频下降型(n=45)及全频下降型(n=30)，治疗后听力提高值分别为23.48±4.52、15.39±8.97及10.73±7.11 dB，低频下降型治疗效果明显优于其他两型(P<0.01)。

2.3不良反应 治疗组在治疗过程中有5例患者出现一过性眩晕，注射后鼓膜穿刺针孔均愈合良好，无1例发生外耳及中耳感染；对照组未发生激素全身应用不良反应。

3 讨论

突发性聋的病因及发病机制至今仍有争议，目前认为自身免疫机制起重要的作用，病毒感染、血管因素、微循环障碍、血液粘稠度改变、膜迷路破裂等因素也可引起内耳功能障碍，其中病毒感染及内耳供血障碍可能是最主要原因之一[4,5]。常用的治疗措施包括改善内耳微循环、高压氧促进供氧、营养神经、提高免疫力、抗病毒等综合治疗，口服或静脉应用激素治疗是主要的治疗手段之一[1～3]；激素的主要作用是抗炎和免疫抑制，虽然传统的全身应用类固醇激素的方法简单，但是由于血-迷路屏障的存在，激素在内耳中不能达到足够的浓度，而长期或/和大剂量全身应用激素有可能带来不良反应[6,7]，而局部鼓室注射糖皮质激素避免了全身应用的不良反应，并可获得浓度更高、持续时间更长的内耳药物浓度[8]；激素注入鼓室后可迅速通过圆窗渗透进入内耳发挥抗炎作用，是突发性聋激素治疗的另一种可靠的给药方式[9,10]，研究显示通过鼓室内地塞米松给药治疗突发性聋与静脉给药具有同等的治疗效果[11～13]。Jung等[14]回顾性分析了105例ISSHL病例，对照组(53例)仅接受静脉注射地塞米松10 mg/d，治疗5 d，治疗组(52例)则在静脉地塞米松基础上联合鼓室内注射地塞米松0.3～0.7 ml/次，隔天1次，共10天，90天后治疗组与对照组纯音平均听阈分别为43.6±31.2 及54.8±31.4 dB HL，听力恢复率分别为69.8%及57.7%；本研究结果亦显示治疗组与对照组间总有效率没有统计学差异，表明鼓室内注射地塞米松治疗突发性聋能取得与静脉注射相同的疗效。

表2 两组低频、高频及全频下降型患者治疗前、治疗后8 w平均听阈(dB HL)及听力提高值(dB)比较

注：*与对照组相应听阈曲线型比较，P<0.05；△与同组高频下降及全频下降型比较，P<0.01

国外学者Choo等[3]研究发现低频下降型ISSHL患者口服激素疗效优于鼓室内注射给药，而对于高频下降型，虽鼓室给药较口服给药效率更高，但在最终疗效上并没有统计学差异；这与本研究中鼓室给药的治疗组低频下降型及高频下降型患者听力提高值均优于静脉给药的对照组有所不同，究其原因，Choo等[3]的研究中，全身给药组使用泼尼松龙口服，初始剂量60 mg/d，第6日后递减，疗程共10天；鼓室内地塞米松给药组为每周2次，连续2周，即仅行鼓室内注射4次，且两次注射间隔时间达3～4 d；而地塞米松的半衰期仅为12 h，鼓室内注射后外淋巴液浓度在1 h时达到峰值，6～12 h内完全消除[15]；本研究设定鼓室内给药方案为每日1次且连续注射7天，较“每周2次，连续2周”的方案应能获得更加连续且持久的内耳药物浓度效应。Chandrasekhar[16]在动物研究中发现，鼓室内注射激素较静脉给药能取得更高的内耳外淋巴液药物浓度；激素通过圆窗膜渗入内耳外淋巴液后，其浓度在耳蜗底周与顶周之间存在梯度差，底周的浓度最高，因底周为高频区，故理论上治疗高频下降型感音神经性聋时，鼓室内注射应较静脉注射疗效更好[17]；虽然局部给药会产生一定程度的耳蜗药物浓度梯度差，但当连续规律每日局部激素注射时，耳蜗顶周的药物浓度亦能得到持续有效保障，这可能是文中治疗组低频下降型及高频下降型ISSHL患者治疗后听力提高值明显优于对照组的原因所在。

低频下降型突发性聋是指低频区(0.25、0.5及1 kHz)听力急性下降，而高频区(2、4及8 kHz)听力未受明显影响的感音神经性聋，目前低频下降型突聋发病机理尚不明确，多与膜迷路积水相关，可能是梅尼埃病的早期阶段[16, 18]；与之相反，高频下降型突发性聋则为高频区听力急性下降而低频区听力未受影响，多伴有内耳毛细胞损害[1, 3]；一般认为，低频下降型治疗预后较高频下降型更佳[1,3,15,17]，本研究结果显示，无论是在治疗组或对照组组内各型间比较，还是两组病例合并后各型总体间进行比较，都显示低频下降型较高频下降型ISSHL治疗后听力提高更为显著。

鼓室内注射激素治疗突发性聋是一种安全有效的方法，它既可以避免全身激素的不良反应，又能有效的改善听力，且该方法操作简单，尤其适用于全身应用激素有较大风险的患者；本研究为前瞻性随机对照研究，但研究者及研究对象均为非盲；同时未对研究对象长期(>6月)疗效进行统计分析。将来应进一步观察ISSHL长期疗效；同时对鼓室内地塞米松注射剂量、频率及疗程进行分组研究以探讨更佳的给药方案。