他汀类药物治疗老年冠心病的安全性研究

沈建中，田然，甄俊峰

作者单位：1 100730 北京,中国医学科学院北京协和医院心内科;2 100730 北京,中国医学科学院北京协和医院国际医疗部

近年来我国冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率逐年增加，严重威胁人类健康[1]。根据2013年相关数据预测，至2030年，冠心病发病率将达到18%，过去10年中居死亡首位[2]。其治疗及控制是目前的研究热点。他汀类药物可有效控制冠心病进程、改善预后、抑制血管内皮的炎症反应，是冠心病的常用药物[3]。他汀类药物也存在一些不良反应，本文旨在探讨他汀类药物的安全性及临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择北京协和医院于2015年1月～2016年1月住院或门诊治疗的冠心病患者153例。纳入标准[4]：诊断符合2007年版《中国成人血脂异常防治指南》中有关冠心病的相关标准，并经冠状动脉造影确诊；根据2016年版《中国成人血脂异常防治指南》发病危险分级为中危组者；饮食控制血脂无效；年龄＞60岁。排除标准[5]：严重肝肾功能障碍、肾病综合征、严重内分泌疾病者；服用其它调脂药物者；严重器质性病变者；临床资料不全者。将符合纳入标准的153例患者随机分为3组：Ⅰ组51例，其中男性34例，女性27例，年龄60～81岁，平均（72.21±9.32）岁，体质指数（BMI）为23.11±3.21 kg/m2，吸烟32例，糖尿病21例，高血压32例，脑血管病35例；Ⅱ组51例，其中男性35例，女性26例，年龄60～82岁，平均（72.45±9.11）岁，BMI为23.45±4.64 kg/m2，吸烟33例，糖尿病24例，高血压35例，脑血管病31例；Ⅲ组51例，其中男性33例，女性28例，年龄60～79岁，平均（71.25±9.41）岁，BMI为24.54±5.22 kg/m2，吸烟36例，糖尿病19例，高血压30例，脑血管病33例。三组患者在基本资料及其他并发症等比较，统计无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本次入选患者均知情同意并经我院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者均采用他汀类药物治疗，Ⅰ组采用阿托伐他汀（批准文号H20051407；辉瑞制药有限公司）治疗，起始剂量10 mg 1/d，根据血脂调整，调整时间间隔≥4周，最大剂量80 mg，1/d。Ⅱ组采用普伐他汀(批准文号H20050456；上海现代制药股份有限公司)，起始剂量10～20 mg，1/晚。根据年龄及症状调整剂量，最高剂量40 mg/d；Ⅲ组采用瑞舒伐他汀（批准文号J20120006），起始剂量5 mg，1/d。根据血脂水平，可在用药4周后调整，最大剂量20 mg/d。

所有患者均治疗6个月。观察两组血脂指标变化、血脂达标率、肌酐（SCr）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酸激酶（CK）含量，随访治疗1年后，心血管事件和死亡发生情况。

1.3 检验标准 检测患者治疗前后三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量。血脂控制目标LDL-C＜3.37 mmol/L和TC＜5.18 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，血脂达标率=血脂达标例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 本次数据均用SPSS 27.7软件分析，计量资料采用（±s）表示；计数资料采用（n，%）表示，统计学差异检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 治疗前后三组患者的血脂比较 治疗后，三组HDL-C与基线水平相比无统计学差异（P＞0.05）；TG、TC、LDL-C、非HDL-C指标较治疗前比较，显著降低（P＜0.05）；Ⅲ组的TC、LDL-C显著低于Ⅰ组、Ⅱ组（P＜0.05），表1。

2.2 三组血脂达标率比较 治疗前后，组间比较LDL-C、非HDL-C达标率均无明显差异性（P＞0.05）；同治疗前比较，三组的LDL-C、非HDL-C达标率均显著提高（P＜0.05），表2。

2.3 三组患者的不良反应比较 治疗后，Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组的ALT升高例数分别为1例（1.96%）、3例（5.88%）和1例（1.96%），均未出现超过正常值3倍以上者，且通过治疗后恢复正常。治疗前，三组共11例SCr轻度升高，治疗中维持在轻度升高范围；三组中仅有Ⅲ组出现1例肌肉疼痛，且CK升高，但未超过正常上限5倍，停药治疗后消失。三组治疗前后ALT、CK、血肌酐指标无统计学差异（P＜0.05）。

2.4 三组心血管事件和死亡率比较 Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组出现心血管事件分别为7例（13.73%）、9例（17.65%）、8例（15.69%），均无统计学差异（P＞0.05），三组治疗期间均未出现死亡事件。

3 讨论

他汀类药物是公认的冠心病二级预防用药[6]。其发病机制为冠状动脉内脂肪物质附着于血管壁，侵蚀血管内皮细胞，形成脂质点和脂质条纹，发展成粥样斑块、纤维粥样斑块或出现复合型病变，最终形成动脉硬化[7]。阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀均为他汀类的常用药，治疗机制均通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶活性来减少胆固醇合成[8]。普伐他汀是第一代他汀类药物；阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是合成类他汀类药物的第二代[9]。Yu等[10]研究显示，相同剂量下瑞舒伐他汀的降脂效果最为显著，尤其是对LDL-C的控制。实验结果显示，治疗后三组TG、TC、LDL-C、非HDL-C均显著降低，证明他汀类药物对冠心病患者的血脂调控效果显著。组间比较显示，Ⅰ组LDL-C显著低于Ⅱ组、Ⅲ组，Ⅲ组，TC显著低于Ⅰ组、Ⅱ组（P＜0.05），在中危患者治疗中，瑞舒伐他汀的降脂能力最为显著，这与瑞舒伐他汀对HMG-CoA还原酶的亲和力增强、首过效应影响较小有关。但本实验中LDL-C、非HDL-C达标率均无明显差异性（P＞0.05）；说明三种药物在调控血脂至目标范围的效果一致。

表1 三组患者治疗前、后血脂水平比较（mmol/L，±s）

表1 三组患者治疗前、后血脂水平比较（mmol/L，±s）

注：TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇；与治疗前比较，aP＜0.05；与其它两组比较，bP＜0.05

组别 n TG TC LDL-C HDL-C 非HDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Ⅰ组 511.52±0.411.24±0.33a4.33±0.613.67±0.38a3.71±0.612.86±0.46a1.21±0.261.21±0.323.01±0.732.31±0.52aⅡ组 511.61±0.591.27±0.19a4.19±0.743.71±0.44a3.82±0.622.72±0.47a1.22±0.311.21±0.232.96±0.652.41±0.74aⅢ组 511.58±0.621.26±0.28a4.26±0.633.21±0.39ab3.76±0.582.31±0.51ab1.24±0.321.23±0.223.11±0.752.36±0.45a F值-0.36 0.16 0.57 24.10 0.42 18.05 0.13 0.10 0.59 0.37 P值-0.70 0.85 0.57 0.00 0.66 0.00 0.88 0.91 0.56 0.69

表2 三组患者治疗前后血脂达标率[n，%]

表3 3组患者治疗前后不良反应比较（±s）

表3 3组患者治疗前后不良反应比较（±s）

注：ALT：丙氨酸转氨酶；CK：肌酸激酶；SCr：肌酐

项目 n ALT（U/L） CK（U/L） SCr（umol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Ⅰ组 51 25.66±9.65 27.54±11.43 86.53±21.12 87.66±20.32 97.64±17.64 99.81±20.65Ⅱ组 51 25.13±11.24 28.43±13.21 85.66±19.24 87.54±19.43 98.73±19.65 98.71±20.35Ⅲ组 51 26.43±10.32 27.33±12.14 85.46±18.66 86.54±19.51 97.54±20.41 98.66±21.22

Chen等[11]研究显示，他汀类药物的不良反应同用药剂量相关，应警惕肌肉毒性、肝肾损伤和其它肠胃反应、皮肤疾病等。本研究中，三组治疗前后ALT、CK、SCr无统计学差异（P＞0.05），可能与本实验采用个性化用药剂量有关。Brown等[12]研究显示，瑞舒伐他汀相比肌肉毒性最高。而Ⅲ组出现1例CK明显升高，停药后正常，说明调控用药剂量，可预防不良反应发生。三组均出现ALT、SCr轻度升高，但未影响治疗。本研究显示，常用的他汀类药物中，瑞舒伐他汀降脂强度显著，但有一定肌肉毒性，在临床中需根据患者相关指标及时调整药物剂量，三种药物临床总体疗效及安全性方面，无明显差异。