老年急性冠脉综合征患者PCI围手术期应用替格瑞洛的效果

王晓琳 吴 彦

随着人口老龄化，老年急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发病率不断增加，每年因ACS死亡者占老年冠心病患者总人数的一半左右[1]。经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗ACS患者最有效及时的手段[2]，但ACS患者PCI围手术期通过服用负荷量阿司匹林联合腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂预防术后缺血发生也同样重要。2017年欧洲心脏病学会关于双联抗血小板治疗的指南更新[3]中已将这种双联抗血小板治疗方案由原先的Ⅱa类提升到Ⅰ类推荐。氯吡格雷易受基因多态性影响，血小板抑制作用个体差异性大，术后冠脉缺血及支架内血栓形成多见。替格瑞洛受遗传影响小，但其在国内上市晚，目前尚缺乏在老年ACS患者中应用的临床经验和循证学证据。本研究对老年ACS患者PCI围手术期阿司匹林联合替格瑞洛有效性和安全性进行评价，旨在为老年ACS患者抗栓治疗用药决策上提供更好方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月至2017年1月于芜湖市第一人民医院心内科住院并通过冠脉造影和临床表现确诊为ACS，且年龄≥65岁的80例患者临床资料，其中男性55例，女性25例，年龄65～80岁，急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)12例，急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)20例，不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)48例。根据PCI围术期治疗药物选择不同，分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，各40例，两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

入选标准：年龄≥65岁，STEMI诊断依据2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)制定的STEMI指南[4]，NSTEMI和UA诊断依据2014美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)制定的非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)指南[5]。排除标准：①存在使用双联抗血小板治疗禁忌者；②在华法林抗凝治疗期间，以及存在凝血功能障碍，或溶栓治疗失败者；③具有活动性出血或出血风险较大，如存在恶性肿瘤史，或者近期有手术、组织活检、骨折外伤史者；④血小板计数<100×109/L；⑤严重肝肾功能衰竭者；⑥收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg，或心源性休克者。

1.2 方法

1.2.1 给药方案 两组入选患者PCI术前均给予负荷量阿司匹林300 mg口服1次，同时替格瑞洛组口服替格瑞洛180 mg 1次，氯吡格雷组口服氯吡格雷300 mg 1次。替格瑞洛组PCI术后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)联合替格瑞洛(90 mg，每天2次)；氯吡格雷组PCI术后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)联合氯吡格雷(75 mg，每天1次)。术后持续服用12个月，术后其他常规冠心病二级预防药物继续个体化应用。

表1 两组患者一般资料比较

注：BMI为体质指数，STEMI为急性ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI为急性非ST段抬高型心肌梗死，UA为不稳定型心绞痛

1.2.2 观察指标 ①PCI术前、术后(罪犯血管PCI治疗前后)心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级[6]：0级，闭塞远端血管无血流；1级，病变血管远端有少量灌注的造影剂，但无法显影；2级，远端血管可灌注显影，速度较正常冠脉慢；3级，远端血管可迅速灌注显影。②记录PCI术后12个月内主要不良心血管事件、出血事件、肌酐值升高、呼吸困难有无发生。③术后出血程度分级，采用血小板抑制与患者预后研究(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO)[7]中定义：严重出血指危及生命的颅内出血、明显大出血需要外科手段干预等；轻微出血指不需要临床处理的少量皮肤黏膜或牙龈出血、穿刺部位血肿等。④主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，指随访期发生心力衰竭再入院、心肌再梗死、支架内血栓形成、恶性心律失常。随访期间患者是否发生上述事件，均由2位主治医师以上级别医师达成统一意见，在本次研究中无失访。

2 结果

2.1 两组患者PCI术前、术后TIMI血流分级比较 PCI术前，替格瑞洛组TIMI血流各等级比例与氯吡格雷组相比，差异无统计学意义(Z=-0.799，P=0.424)；PCI术后，替格瑞洛组TIMI血流改善程度较氯吡格雷组好(替格瑞洛组术后TIMI血流3级增加22例，氯吡格雷组术后TIMI血流3级仅增加5例)，差异有统计学意义(Z=-2.992，P=0.003)。详见表2。

2.2 两组患者预后情况PCI术后随访1年内，替格瑞洛组MACE发生的例数少于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P=0.048)；替格瑞洛组随访期间肌酐值升高的例数少于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P=0.029)。替格瑞洛组发生出血事件、呼吸困难的例数与氯吡格雷组相比，差异无统计学意义(P=0.311、0.201)。详见表3。

表2 两组患者PCI术前术后TIMI血流分级比较(例)

表3 PCI术后随访1年内发生不良事件统计[例(%)]

注：MACE为主要不良心血管事件

3 讨论

对于老年ACS患者，越早行PCI术开通相应罪犯血管，恢复冠脉血流，对预后越有利。然而老年ACS患者合并疾病较多，冠脉病变更严重，术后易发生支架内血栓、无复流现象[8]；围手术期发生出血与术后1年MACE发生率亦密切相关[9]。如何减少老年ACS患者PCI术后并发症一直是临床关注的热点问题。

双联抗血小板治疗是目前改善PCI术长期预后的关键，它对预防老年ACS患者PCI术后不良事件发生至关重要[5]。氯吡格雷曾是最常用药物之一，但其起效速度和抑制血小板速度均不理想，需肝酶CYP2C19激活后才能产生药理效用，且与P2Y12受体结合不可逆，受遗传基因影响大，个体疗效差异大，甚至部分患者出现氯吡格雷抵抗，易发生缺血、出血等并发症[10]。而替格瑞洛具有可逆结合、快速有效地抑制P2Y12受体的特点，大规模循证医学研究[11]认为，ACS患者服用替格瑞洛较氯吡格雷更有利，且不增加出血等不良反应发生率。国内替格瑞洛上市时间较晚，已有研究[12]证明，替格瑞洛对治疗氯吡格雷抵抗的ACS患者有较可靠的抗血小板聚集效果和安全性，但在老年ACS患者中临床应用经验仍不足。

本研究结果表明，在老年ACS患者PCI围手术期服用替格瑞洛较氯吡格雷恢复冠脉血流效果更佳，更能改善心肌再灌注。随访1年内替格瑞洛组MACE发生率明显低于氯吡格雷组。在随访过程中，替格瑞洛组出血事件的例数与氯吡格雷组无明显差异，且两组均无严重出血事件发生，证明其安全性尚可，这与国内报道[13]结果相近。但是，老年患者自身常合并多种慢性疾病，抗血小板治疗仍需综合考虑安全性问题。本研究随访中还发现，替格瑞洛组有个别患者出现呼吸困难，但与氯吡格雷组对比差异无统计学意义，可能由于本研究选取对象年龄较大，基础疾病复杂，但合并呼吸困难的程度均不高，患者可耐受，所以随访过程中并未更换或停用药物。国外有研究[14]认为，替格瑞洛导致呼吸困难的发生率为10%～20%，可能与其可抑制红细胞体外摄取腺苷和刺激支气管有关，但引起呼吸困难相关机制仍存在争议。此外，本研究还证实了替格瑞洛预治疗更有利于对患者肾功能的保护，但具体机制尚不清楚，仍需更多的大数据研究支持。

综上所述，老年ACS患者PCI围手术期服用阿司匹林联合替格瑞洛，比联合氯吡格雷更能提高心肌再灌注，降低术后不良心血管事件发生率，且不增加出血及肾功能损害风险，有效性和安全性均较好。当然，本研究未能检测血小板聚集率，不能进一步从血小板功能角度分析，随访时间较短及样本量不足使结论有一定局限性。