建立评分系统预测胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移风险

刘 波， 邱明链， 赖繁彩， 林建波， 李 旭

食管癌是世界上第8大癌症，在肿瘤相关性死亡里排行第6位，5年生存率<40%[1-3]，最有效的治疗方式仍是根治性外科手术。食管鳞癌根治性手术后仍有50%复发[1，4]。因此，行彻底淋巴结清扫术以减少局部复发和提高生存率是食管鳞癌的手术重点。三野淋巴结清扫可能更接近根治性切除，然而研究表明，三野淋巴结清扫会增加手术并发症，但生存率是否提高还存在争议[5-7]。对于胸上段食管癌，一些日本学者已将三野淋巴结清扫作为常规手术执行[8-9]，但是对于胸中下段食管鳞癌三野淋巴结清扫还未达成共识。因此，本研究运用统计学方法建立新颖实用的评分系统，用于预测食管鳞癌胸中下段颈部淋巴结转移的风险，探讨其颈部淋巴结清扫指征，报道如下。

1 对象与方法

1.1对象 收集2003年2月-2012年5月就诊的食管鳞癌患者219例，男性168例，女性51例；年龄(57.40±9.60)岁(45～73岁)，其中>70岁22例。术前合并高血压病33例、糖尿病27例、甲状腺功能亢进15例。腔镜手术94例，腔镜辅助小切口及开放手术125例。有13例因胸腔肺粘连或术中血管意外术中出血量>1 000 mL，余患者出血量均<300 mL。颈部吻合209例，胸内吻合10例。共清扫淋巴结6 958枚，平均31.77枚，其中754枚淋巴结转移，转移率10.83%。肿瘤位于胸中段186例，胸下段33例；胸部及腹部影像学检查淋巴结肿大69例；既往有长期吸烟史110例；术后病理检查提示脉管瘤栓25例；肿瘤长度(5.10±2.00)cm；肿瘤大体病理晚期类型182例；肿瘤浸润深度T3，T2，T1分别是154，35，30例；肿瘤高、中、低分化分别是102，73，34例。术后64例患者出现并发症，其中吻合口瘘24例，肺部感染39例，乳糜瘘5例，声音嘶哑21例。本研究经医院伦理委员会审核通过。

入选标准：(1)首次诊断为食管鳞癌，术前未行辅助治疗；(2)术前颈部淋巴结彩超未见明显肿大淋巴结；(3)术前行胸部CT平扫+增强或全身PET-CT及腹部彩超或CT等检查未发现肿瘤远处转移；(4)术中行三野淋巴结清扫；(5)清扫淋巴结>15枚。排除标准：(1)食管鳞癌以外的食管癌病理类型(如腺癌、腺鳞癌)；(2)只行二野淋巴结清扫；(3)未行食管癌手术。

1.2资料收集及定义 选用10个与食管鳞癌颈部淋巴结转移相关的潜在危险因素进行分析：性别、年龄、肿瘤浸润深度(T分期)、肿瘤分化、脉管瘤栓、肿瘤大体类型、肿瘤长度、肿瘤位置、吸烟史、胸部及腹部影像学检查提示淋巴结肿大。通过约登指数结合ROC曲线，提示肿瘤长度与胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移关系最密切的分界点为5.25 cm；其中性别、年龄、吸烟史、胸部及腹部影像学检查提示淋巴结肿大、肿瘤位置(胸中段食管：上自奇静脉弓下缘，下至下肺静脉水平；胸下段食管：上自下肺静脉水平，向下终于胃)、肿瘤分化、肿瘤长度(术前胃镜下测量)来自病例记录；T分期、脉管瘤栓、肿瘤大体类型来自术后专职病理医师的报告。

1.3统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。通过单因素分析比较胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移与危险因素的相关性。采用多因素二元Logistic方法建立预测颈部淋巴结转移模型，通过ROC曲线评价Logistic模型。Logistic回归模型进行单因素和多因素相关分析。通过权衡经混杂因素匹配的二元Logistic模型贝塔系数建立评分系统，并依据评分系统进行分组。组间比较采用χ2检验，P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1单因素分析结果 单因素分析结果显示：性别、年龄、脉管瘤栓、肿瘤T分期、胸部及腹部影像学检查提示、淋巴结肿大、病理大体类型及吸烟史差别无统计学意义(P>0.05)；而肿瘤长度、肿瘤分化、肿瘤位置(均为P<0.01)是胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移的危险因素。

2.2多因素分析结果 将单因素分析有意义的变量纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，肿瘤位置(P=0.01)、肿瘤长度(P<0.01)及肿瘤分化(P<0.01)为胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移的独立危险因素，肿瘤位置是最强的独立危险因子。肿瘤位置、肿瘤长度、肿瘤分化及综合模型的ROC曲线下面积分别是：0.59，0.62，0.63及0.75，ROC曲线提示这个综合模型的预测准确性比单个危险因素更好。

模型方程为：

Logit(p)=-5.09+2.68×肿瘤位置+1.20×肿瘤长度+0.71×肿瘤分化

(自变量相乘的系数来自于多因素Logistic回归变量的贝塔系数)

2.3建立评分系统及验证 3个独立影响因素权重不相等，根据多因素分析结果，权衡贝塔系数作为评分标准建立评分系统，并预测胸中下段食管鳞癌颈部淋巴结转移(表1)。根据新的评分系统进行分组，分数0～2分为低危组(33例)，3～4分为中危组(126例)，>4分为高危组(60例)，3组食管鳞癌颈部转移发生率分别为3.03%(1/33)，26.19%(33/126)及55.00%(33/60)，组间比较差别有统计学意义(P<0.05)。从本研究得出各个分值段的适用范围及精确的阳性率(表2)，可知患者在肿瘤位置为胸下段、高分化、肿瘤长度<5.25 cm的情况下，颈部淋巴结转移率最低(0/15)。

表1 混杂因素匹配后模型的贝塔系数建立评分系统

Exp为OR值，Sig为P值，v为自由度.

3 讨 论

研究表明，对于精准食管癌分期，合适的淋巴结清扫是食管癌手术非常重要的组成部分[10]。毫无疑问，食管鳞癌患者伴着淋巴结转移将严重影响预后。研究表明，淋巴结转移率和淋巴结转移度是食管鳞癌预后的独立危险因素[11-12]。因此，淋巴结清扫在食管癌手术中占有重要地位[5,13]。

然而，术中食管鳞癌淋巴结切除的范围一直存在争议。大致分为两类：一类以欧洲和西方国家为代表，Ivor-Lewis术式加二野淋巴结清扫是常规手术方式；另一类是以日本为代表的部分亚洲国家，主张对胸上段食管鳞癌需行三野淋巴结清扫术[9,14-15]。虽然三野淋巴结清扫术看起来更符合根治性切除术的标准，但是手术并发症增加是影响该手术广泛推广的主要原因之一。淋巴结清扫术式争论核心：三野淋巴结清扫术是否能提高长期生存率？一项二野与三野淋巴结清扫术的随机对照实验表明，三野淋巴结清扫术有更多的并发症(P<0.05)，且生存率与二野手术差别无统计学意义(P>0.05)[16]。

表2 各个分值段的目标患者及阳性率

>5.25 cm为术前测肿瘤长度.

而Udagawa等则认为，三野淋巴结清扫术有利于提高食管鳞癌患者的生存率[17]。该争论有待进一步扩大样本行多中心随机对照实验验证。

由于食管黏膜及黏膜下层均有丰富的淋巴管网与肌层之间的淋巴隙互通，一旦浸润基底膜，易沿食管上、下双向转移和跳跃性转移。食管癌淋巴结转移还有以下特点：胸段食管癌转移首先是肿瘤部位食管旁淋巴结，胸上段食管癌主要向颈部及上纵膈转移；胸下段食管癌主要向下纵膈及腹部转移，胸中段食管癌向颈部及上纵膈转移及向下转移到贲门旁、胃左血管旁等胃周淋巴结均可发生转移[18-19]。胸上段食管鳞癌主要发生颈部转移，有学者认为需常规清扫颈部淋巴结[14]。对于胸中下段食管鳞癌是否需常规行颈部淋巴结清扫还未达成共识。

基于上述情况，笔者通过分析219例食管鳞癌患者的临床和病理资料，运用统计学方法建立新颖实用的评分系统，并依据评分系统进行分组，结果显示，组间颈部淋巴结阳性率差别非常明显(P<0.05)。该评分系统能为术中清扫淋巴结时的临床决策提供参考，从而制定并选择最优治疗方案。对3个亚组进一步分析发现，因低危组颈部淋巴结转移率很低(3.03%)，推荐不行颈部淋巴结清扫；高危组颈部淋巴结转移率较高(>50%)，支持三野淋巴结清扫的学者推荐由经验丰富的主刀医师执行清扫手术，术中注意保护血管和神经，而不支持三野淋巴结清扫的学者则推荐行术后预防性颈部放疗，以减少肿瘤复发；对于中危组需大样本随机对照实验进一步验证。

本研究的数据来源中，数据都是由专职的胸外科医师负责收集，变量没有缺失的数据，因此有很好的可靠性和稳定性。样本量大，纳入标准和排除标准制定严格，自变量具有明确的来源，具有较好的代表性。评分系统的信息容易获取，操作简单，能精确地预测颈部淋巴结转移，具有很好的实用性。但是本研究是回顾性单中心病例对照研究，还有待前瞻性多中心研究进一步验证，同时有待更多的变量纳入模型，使该评分系统的预测能力增强、更科学、更有效。