连续性静脉-静脉血液透析滤过治疗利尿剂抵抗的顽固性心力衰竭疗效观察

王 斌，高毅滨，徐荣红

(泸州市人民医院心血管内科，四川 泸州 646000)

顽固性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)指经过各种治疗仍不能痊愈，甚至还存在进展的心力衰竭，又称为难治性心力衰竭，是较为常见的临床危重症。降低钠水潴留、达到干体质量为其主要治疗原则[1]，因此，利尿剂是治疗RHF的基础药物，但大剂量应用利尿剂可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使肾小球滤过率下降，钠离子重吸收增加，钠水潴留状况不能得到充分纠正，且口服呋噻米片每日超过80 mg[2]即为利尿剂抵抗。有研究显示，连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)能够对水分进行缓慢连续的清除，对心力衰竭患者液体潴留有改善效果[3]。本研究采用CVVHDF治疗利尿剂抵抗的RHF患者，效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料将泸州市人民医院2014年5月至2017年5月收治的利尿剂抵抗的RHF患者104例分为对照组和观察组，每组52例；患者均符合2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中RHF诊断标准[3]。对照组：男28例，女24例；年龄43～81(65.3±7.2)岁；纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级[4]：Ⅲ级48例，Ⅳ级4例；风湿性心脏病24例，先天性心脏病14例，扩张性心脏病12例，缺血性心肌病2例。观察组：男30例，女22例；年龄 46～78(64.9±8.3)岁；NYHA心功能分级：Ⅲ级46例，Ⅳ级6例；风湿性心脏病20例，先天性心脏病16例，扩张性心脏病14例，缺血性心肌病2例。2组患者均无血流动力学异常、严重心律失常、急性心肌梗死并发心脏破裂、心源性休克、严重的肝肾功能障碍及严重的精神疾病等。2组患者的性别、年龄、NYHA心功能分级、心脏病类型等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组患者及家属均签署了由本院伦理委员会制定的知情同意书。

1.2治疗方法对照组患者入院后均卧床休息、吸氧，给予利尿、扩血管和强心治疗，包括毛花苷C(上海旭东海浦药业有限公司，国药准字H31021178)、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等药物，以及100 mg呋塞米(西南药业股份有限公司，国药准字H50020101)+50 mL生理盐水持续静脉泵入，泵入速度为5～10 mL·h-1，根据尿量调整速度，48 h 后视病情继续使用。观察组患者在对照组治疗的基础上给予CVVHDF治疗，在患者股静脉插管建立血管通路，采用低分子肝素进行抗凝治疗，所用血液透析机由德国贝朗医疗有限公司提供，相关参数设置为：超滤速度为80～100 mL·min-1，脱水速度为0.5～1.0 L·h-1，置换液为2 L·h-1，单次治疗时间为8 h，每周1次。2组患者于治疗14周后观察各指标变化情况。

1.3观察指标(1)治疗前后24 h尿量、体质量(body weight，BW)及血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平：全部患者分别于治疗前和治疗后24 h采集患者静脉血5 mL，采用化学发光法检测血浆BNP水平，试剂盒由上海瓦兰生物科技有限公司提供。(2)治疗前后心功能：包括左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、心排量(cardiac output，CO)、每搏输出量(stroke volume，SV)和心脏指数(cardiac index，CI)。(3)治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平：全部患者分别于治疗前后采集静脉血5 mL，采用化学发光法测定IL-6 和TNF-α，采用胶体金法测定CRP，试剂盒均购自上海凯创生物技术有限公司。(4)临床疗效：根据NYHA心功能分级改善情况评价2组患者的临床疗效；显效：改善2级；有效：改善1级；无效：心功能分级无变化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[4]。

2 结果

2.12组患者治疗前后24h尿量、BW及BNP水平比较结果见表1。2组患者治疗前24 h尿量、BW及BNP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后24 h尿量显著高于治疗前，BW、BNP显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后24 h尿量显著高于对照组，BW、BNP水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.22组患者治疗前后心功能指标比较结果见表2。2组患者治疗前LVEF、LVEDD、CO、SV、CI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后LVEF、CO、SV、CI显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗后LVEF、CO、SV、CI显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗后LVEDD与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者LVEDD与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表12组患者治疗前后24h尿量、BW及BNP水平比较

组别n24 h尿量/mLBW/kgBNP/(ng·L-1)对照组52 治疗前600.1±99.259.4±6.02 851.7±153.9 治疗后822.3±225.3a57.1±5.8a859.6±99.7a观察组52 治疗前598.2±101.759.7±5.62 809.7±165.5 治疗后1 263.5±231.5ab54.1±6.0ab323.9±87.2ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

表22组患者治疗前后心功能指标比较

组别nLVEF/%LVEDD/mmCO/(L·min-1)SV/mLCI对照组52 治疗前32.5±2.256.3±4.03.1±0.539.5±7.53.5±1.0 治疗后42.8±3.5a57.9±3.54.7±0.3a46.7±7.2a4.4±1.2a观察组52 治疗前32.0±2.556.2±3.83.1±0.440.7±7.13.5±1.1 治疗后49.8±2.7ab58.1±3.95.9±0.5ab59.8±5.0ab6.3±1.3ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.32组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、CRP水平比较结果见表3。2组患者治疗前血清TNF-α、IL-6、CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、CRP水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、CRP水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表32组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6及CRP水平比较

组别nTNF-α/(ng·L-1)IL-6/(ng·L-1)CRP/(mg·L-1)对照组52 治疗前12.5±1.9 18.3±2.4 20.5±1.9 治疗后12.4±1.118.0±2.321.2±1.7观察组52 治疗前12.7±1.818.1±2.520.7±1.8 治疗后8.8±0.9ab10.9±1.0ab11.8±2.0ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.42组患者的临床疗效比较对照组患者显效13例，有效23例，无效16例，治疗总有效率为69.2%(36/52)；观察组患者显效18例，有效31例，无效3例，治疗总有效率为94.2%(49/52)；观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.881，P<0.01)。2组患者在治疗过程中均未发生出血、感染、栓塞等不良反应。

3 讨论

慢性心力衰竭是一种临床综合征，是各种心脏疾病发展的严重阶段[6]，是心脏疾病发展至终末期的结果。RHF治疗的关键在于对钠水潴留的有效控制，目前，利尿剂是唯一能够消除心力衰竭患者钠水潴留的药物，但随着心力衰竭病程的延长，长期应用利尿剂后其临床效果越来越差，并产生利尿剂抵抗。

研究表明，心力衰竭患者发生利尿剂抵抗的机制主要有以下几个方面：(1)长期应用利尿剂造成患者肾功能下降，并导致肠管水肿，影响其对药物的吸收功能；(2)患者因心力衰竭病情的发展导致肝脏发生缺血性损害，从而使其合成蛋白的能力下降，使利尿剂与白蛋白无法结合而降低疗效；(3)患者未对钠盐摄入进行严格控制；(4)低钠血症引起肾小球滤过钠离子减少；(5)RAAS被激活，引起肾小球滤过率下降，钠离子重吸收增加[7]。临床应对利尿剂抵抗的主要策略有：提高利尿剂应用剂量、持续静脉滴注利尿剂、联用2种以上利尿剂、应用小剂量多巴胺等提高肾血流的药物及血液净化等。有研究显示，在应用利尿剂前采取血液净化措施，能够使患者的高容量负荷减轻，缩短患者的住院时间[8]。还有研究表明，血液净化治疗能够显著改善患者心力衰竭的症状[9]。本研究应用CVVHDF技术将静脉血抽出体外过滤后重新输至患者体内，血液经过透析过滤清除了多余的钠盐及体液，从而在回输后使右心房血压下降，并提高了LVEF，使水钠潴留减少，提高了利尿剂的敏感性。本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，且观察组患者治疗后LVEF、CO、SV、CI显著高于治疗前及对照组，而观察组患者治疗后LVEDD与治疗前比较差异无统计学意义，考虑为心率衰竭患者心脏代偿功能较强，心脏状态在短时间内不会发生较大的改变。

BNP是由心肌细胞分泌的环状多肽类激素，能够产生利尿排钠的作用。研究显示，BNP可作为评估心力衰竭严重程度的指标[10-11]。本研究结果还显示，2组患者治疗后24 h尿量显著高于治疗前，BW、BNP显著低于治疗前；而观察组患者治疗后 24 h 尿量显著高于对照组，BW、BNP显著低于对照组。考虑为CVVHDF治疗能够使患者利尿剂的敏感性得到恢复，从而提高利尿剂的药效，减轻患者BW。但还有文献报道称，血液净化治疗在改善患者BW方面与未采取血液净化治疗的患者无显著差异[11]，考虑原因可能与患者心力衰竭严重程度、利尿剂的剂量、肾功能水平及血液净化的治疗模式及参数存在一定关系。

心力衰竭的炎症机制是近年来研究的热点问题。研究表明，心力衰竭过程中血清IL-6、TNF及CRP水平升高，且炎性因子能够对心肌收缩产生一定的抑制作用，促使心肌重塑，使心肌细胞发生凋亡，引起间质纤维化[7-8，12-13]。同时还有研究发现，炎性因子水平提高与心功能恶化及LVEF下降存在相关性[14]。本研究结果显示，观察组患者治疗后TNF-α、IL-6、CRP水平均显著低于治疗前及对照组，说明CVVHDF能够改善患者的免疫功能，并降低血清炎性因子水平，提高患者的心功能。

综上所述，在常规治疗基础上采用CVVHDF能够显著降低利尿剂抵抗的RHF患者血清炎性因子水平，减少机体的炎性反应，并减轻钠水潴留，使患者的心功能得到明显改善，且治疗安全性较好。