阿仑膦酸钠在强直性脊柱炎治疗中对骨及软骨代谢指标的影响

王利敏

(郑州市骨科医院，河南 郑州 450000)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)属于一种自身免疫性疾病，发病原因不详，其基本病例表现为骨及软骨破坏、滑膜炎，久之发展为活动受限、畸形等[1]。骶骼关节炎为有诊断意义的临床表现。研究证实，AS患者骨质疏松(OP)和骨量减少发生率较高，给患者生活带来严重影响。机制尚不明。随着医学技术的进步，AS骨与软骨的代谢异常成为目前研究的热点[2]。本研究通过分析AS患者血清中软骨寡聚基质蛋白(COMP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶异构体5b(TRACP-5b)、骨桥蛋白(OPN)在治疗前后的变化，来探讨阿仑膦酸钠在AS的治疗中对骨及软骨代谢指标的影响，旨意为AS临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年4月至2016年10月在郑州市骨科医院收治的AS患者63例，用随机数字表法分为观察组32例和对照组31例。所有患者知情同意，且均符合纽约AS诊断标准(1984年修订)。排除：肿瘤、其他风湿性疾病、肝肾及心血管疾病等，排除使用生物制剂及糖皮质激素类药物的患者。本研究符合一般伦理学原则。

1.2入选标准(1)均符合纽约AS分类标准(1984年修订)[3]：A下腰背疼情况>3个月，疼痛休息不减轻但随活动能够改善；B胸廓扩展范围<同性别和同年龄正常值；C腰椎侧屈和前后方向活动受限；D单侧骶骼关节炎分级呈Ⅲ级～Ⅳ级，或双侧骶骼关节炎分级呈Ⅱ级～Ⅳ级。以上条件D必须具备，其他附加A～C中任何1条均可以确诊AS。(2)治疗过程中未用生物制剂及糖皮质激素类药物。(3)年龄≥20岁。

1.3排除标准(1)并发糖尿病等导致骨质疏松疾病患者；(2)在确诊AS前有原发性骨质疏松症的患者；(3)长期用激素、抗惊厥药物等其他影响骨代谢药物的患者；(4)并发其他自身免疫、结蹄组织病患者；(5)并发心脑肝肾等严重不良患者，(6)精神病、造血系统疾病、恶性肿瘤、酒精依赖、传染性疾病患者等。

1.4治疗方法两组患者均给予常规治疗：慢作用用药(来氟米特等)联合非甾体类抗炎药物(双氯芬酸钠、美洛昔康等)以及钙剂。观察组在常规治疗基础上给予阿仑膦酸钠口服(杭州默沙东制药有限公司，生产批号20140221)，每次70 mg，空腹晨服(200 mL温开水送服)，每天1次，疗程均为9个月。

1.5观察指标及检测方法(1)观察两组AS患者血清中COMP、BALP、TRACP-5b、OPN在治疗前后的变化。COMP、BALP、TRACP-5b、OPN检测用ABC-CLISA法，仪器使用奥地利AUSTRIA生产的全自动定量酶标仪(HT-2)，试剂盒均由上海RD生物有限公司提供。所有患者过夜禁食大于10 h，抽取清晨空腹肘静脉血5 mL，离心(3 000 r·min-1，时间20 min)，收血清，置于冰箱(-20 ℃)冷冻存放待测。(2)C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)检测，用魏氏法进行检测。采用美国Bensation公司生产的全自动检测仪。(3)安全性分析，检测患者血常规、肝肾功能，观察治疗过程中发生的不良反应。

2 结果

2.1两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组治疗前后各项指标比较观察组治疗后COMP、TRACP-5b、OPN水平明显低于治疗前(P<0.05)，且治疗后观察组各项指标低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后CRP、ESR比较治疗前两组CRP、ESR差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CRP、ESR均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组CRP、ESR较对照组降低更明显(P<0.05)，见表3。

2.4安全性分析两组患者在用药过程中，肝肾功能正常，均无严重不良反应发生。

3 讨论

AS属于一种风湿性疾病，男女比例为5 ∶1，其多隐袭起病，且家族聚集现象明显。其主要病理变化为骨及软骨破坏、滑膜炎、脊柱周围韧带、肌腱椎间盘出现骨化僵直等，局部出现骨质疏松。关节软骨是在关节的表面覆盖的一种结蹄组织，由软骨基质(ECM)、软骨细胞及ECM中纤维组成，其主要功能是分布及传导荷载，承受及维持接触应力[4-5]。COMP为ECM中的一种非胶原蛋白，在维持软骨完整性及软骨代谢方面有重要作用，其在正常人群血清中含量非常低，如果关节软骨有损伤时，COMP就释放出来，入关节腔，进而入血液，因此当血清COMP水平异常提示关节软骨有损伤。正常骨组织中包括骨基质和骨细胞，骨细胞又由破骨细胞(OC)、成骨细胞(OB)及成骨细胞衍生骨细胞组成，正常骨代谢就是成骨细胞渐渐形成新骨而破骨细胞渐渐吸收旧骨的过程，骨形成和骨吸收在正常情况下处于平衡状态，这种平衡如果因某些原因被打破，就导致骨量变化、骨质硬化或骨质疏松等症状[6]。

表2 两组治疗前后COMP、BALP、TRACP-5b、OPN水平比较

表3 两组治疗前后CRP、ESR比较

阿仑膦酸钠属于一种二膦酸盐，目前为治疗OP一线药物，其主要功能诱导OC凋亡，抑制OC骨吸收，也可以减慢OC前体细胞成熟。也有研究发现，其也可以作用于OB，对成骨细胞有促进作用。Manzon等[7]对大鼠的头盖骨的OB研究中认为，阿仑膦酸钠能激活ERKS诱导OB增殖与分化，同时也可以抑制炎性细胞因子发挥作用。

OPN是一种分泌型临床化糖蛋白，由OC、OB、巨噬细胞、血管平滑肌细胞等合成及分泌。一般认为，OPN能够和OC膜上的整合素avβ3相结合，促进OC极化，活化络氨酸激酶，使OC形成皱褶缘，促进OC骨吸收。另外，OPN也是一种促炎性细胞因子，抑制Th2的免疫应答，促进Th1的免疫应答，也有些炎症因子使OPN表达有所升高，使其在多种免疫性疾病中有高表达。何丁文等[8]研究认为，OPN可以加快软骨细胞的凋亡，从而导致关节软骨的破坏。本研究结果显示，治疗前两组患者因大量炎性细胞使OPN表达明显升高，促使OC的活性增强，OB的活性就相对减弱，治疗后两组OPN均下降，可能是因炎性细胞下降所致。观察组治疗后炎性指标(CRP、ESR)下降更明显，提示阿仑膦酸钠，有降低炎性指标及OPN水平的作用。

BALP具有特异性，为OB所分泌、合成，是骨转换、形成的常用评价指标，主要在骨骼的骨化部位集中。管明强[9]研究显示，AS患者血清BALP水平会明显升高，也有AS患者血清BALP水平和正常组差异无统计学意义，本研究结果显示，观察组和对照组在治疗后BALP水平差异无统计学意义，提示阿仑膦酸钠对BALP的影响不明显，和李艳霞[3]的研究结果一致。

OC为TRACP-5b主要的来源，TRACP-5b不受进食、肝肾疾病等因素的影响，有研究证实[10]，血清中TRACP-5b水平可以反映OC活性，同时也能够了解骨吸收情况。AS患者TRACP-5b水平明显升高，出现OC活性和骨吸收均增强。本研究结果显示，观察组治疗后TRACP-5b水平明显低于对照组治疗后，提示阿仑膦酸钠能够抑制骨吸收及OC的活性，从而增加疗效，在周沛然等[11]的研究中也证实了这一点。

综上所述，阿仑膦酸钠在AS治疗中，能够抑制患者骨吸收和软骨破坏，使AS患者的骨及软骨代谢异常得以改善，在病情控制中起到一定作用。