成人特发性膜性肾病66例

黄珍珍，任伟，陈薇，方媛

(安徽省立医院肾内科，安徽 合肥 230001)

特发性膜性肾病(IMN)是一种器官特异性自身免疫性疾病，以免疫复合物沿肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下形成和GBM弥漫增厚为病理特征。IMN也是导致成人肾病综合征的主要原因之一，虽然约35%患者可获得完全或部分缓解，但仍有40%的患者发病约10年后进展至终末期肾脏病(ESRD)[1-2]，从而需要肾脏替代治疗。本研究总结66例成人IMN的临床特征、病理特点、治疗疗效并进行预后分析，以为进一步探讨IMN的诊治和预后评估提供帮助。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年1月至2015年12月安徽省立医院肾内科住院经临床及肾活检病理确诊为IMN患者共66例，排除乙型肝炎、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染及药物等导致的继发性膜性肾病，年龄≥16岁，有完整的临床、病理和实验室检查资料，随访时间超过1年。本研究符合伦理学原则，患者均签署知情同意书。

1.2资料收集(1) 收集患者临床资料和实验室检查数据，包括性别、年龄、血压、血脂、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(ALB)、尿常规、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)，并根据MDRD公式测估算肾小球滤过率(eGFR)。(2)所有患者肾脏病理行光镜、免疫荧光镜及电镜检查，结果参照Ehrenreich-churg分期标准[3]将IMN分为4期(Ⅰ～Ⅳ期)。

1.3治疗方法(1) 保守治疗：仅口服ACEI/ARB类药物，不用激素或免疫抑制剂，辅以抗凝、调脂治疗；(2)单用激素(P)治疗：口服泼尼松[0.5～1.0 mg·kg-1·d-1]，或口服相当剂量的甲泼尼龙；(3) 激素(用法同前)联合其他免疫抑制剂治疗：包括激素+环磷酰胺(CTX)、激素+他克莫司(FK506)、激素+来氟米特、激素+吗替麦考酚酯(MMF)、激素+雷公藤多苷(TW)。

1.4临床转归判定标准[4-5](1) 完全缓解(complete remission，CR)：尿蛋白定性阴性；或24 h Upro<0.3 g；或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300 mg·g-1，SCr正常，ALB>35 g·L-1。(2) 部分缓解(partial remission，PR)：24 h Upro>0.3 g ，但<3.5 g；或uPCR在300～3 500 mg·g-1；或24 h Upro比基线水平下降50%且SCr 正常或较基线水平上升<20%。(3)未缓解(no remission，NR)：持续24 h Upro>3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%。(3)复发：经治疗后缓解的患者重新出现24 h Upro>3.5 g，或uPCR>3 500 mg·g-1。

1.5随访以肾活检日为随访起点，以最后一次门诊或肾功能恶化(eGFR<30 mL·min-1)或临床死亡或2017年1月31日为随访终点，随访时间大于1年，随访过程中记录患者实验室检查数据、治疗方案、疗效，并进行分析。

2 结果

2.1临床资料(1)66例患者中，男34例，女32例，男女比例1.06 ∶1。起病年龄(47.0±15.4)岁，范围为18～74岁，其中年龄≥60岁16例(24.2%)，40～59岁31例(47.0%)，<40岁19例(28.8%)。肾活检时病程1周至10年，中位数6.0个月。(2)就诊时临床诊断为肾病综合征56例(84.9%)，慢性肾小球肾炎10例(15.1%)，所有患者肾活检时均有蛋白尿，24 h Upro 0.98～14.59 g，中位数5.25 g，其中达肾病范围蛋白尿者57例(86.4%)；伴镜下血尿15例(22.7%)，合并糖尿病15例(22.7%)，伴高血压21例(31.8%)，伴乙肝病毒携带者3例(4.5%)，合并左肾静脉压迫综合征3例(4.5%)。肾活检时SCr升高者6例(9.1%)，肾功能明显下降(eGFR<60 mL·min-1)者13例(19.7%)。(3)将不同年龄段的IMN患者的临床指标进行分析，发现与<40岁组比较，60岁以上年龄组血胆固醇水平最高，高血压发生率也更高，60岁以上年龄组eGFR和血ALB水平也最低，差异有统计学意义(均P<0.05)；各年龄组间性别、肾活检前病程、血尿发生率、24 h Upro水平、SCr、BUN和三酰甘油指标均差异无统计学意义。见表1。(4)将不同性别的IMN患者的临床指标进行分析，发现在男性组SCr和24 h Upro显著高于女性组，差异有统计学意义(P<0.01)；但两组间年龄、病程、肾病综合征临床表现、高血压和血尿发生率、ALB、eGFR、BUN、胆固醇及三酰甘油指标比较差异无统计学意义。见表2。

2.2肾活检病理指标(1)本研究中66例IMN患者的病理分期以Ⅰ、Ⅱ期为主，占93.9%，其中Ⅰ期10例(15.1%)，Ⅱ期52例(78.8%)，Ⅲ期4例(6.1%)，未收集到Ⅳ期患者。免疫荧光下可见免疫复合物沉积主要为IgG和C3(分别占100%、89.39%)，其次为IgM、C1q、IgA(分别占83.33%、18.18%、13.64%)，均呈细颗粒状沿毛细血管襻弥漫性、球性分布。(2)不同肾小球病理分期在不同年龄组间差异无统计学意义。见图1。将不同年龄段IMN患者病理指标比较，不同年龄组间肾小管间质病变和肾小血管病变发生率差异有统计学意义(P<0.05)，随着年龄增加上述病理改变更多见；但各组间系膜增生、球性或节段性肾小球硬化病理改变比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。(3)不同肾小球病理分期在不同性别组间差异无统计学意义。见图2。将不同性别IMN患者病理指标比较，发现系膜增生、球性或节段性肾小球硬化、肾小血管病变及肾小管间质病变发生率在不同性别组之间差异无统计学意义。见表4。

表1 不同年龄段IMN患者临床指标比

表2 不同性别IMN患者临床指标比较

图1 不同年龄组肾小球病理分期分布

图2 不同性别组肾小球病理分期分布

组别例数系膜增生肾小管间质病变肾小血管病变球性或节段性肾小球硬化<40岁193(15.8)9(47.3)6(31.6)6(31.6)40^<60岁317(22.6)18(58.1)11(35.5)14(45.2)≥60岁165(31.3)14(87.5)11(68.8)5(31.3) χ2值1.1836.3546.0661.752P值0.1430.0420.0480.416

表4 不同性别IMN患者病理指标比较/例(%)

2.3疗效比较(1)66例患者，平均随访时间(13.1±8.0)个月，随访过程中完全缓解(CR)26例(39.4%)，部分缓解(PR)19例(28.8%)，未缓解(NR)21例(31.8%)，总缓解率达68.2%。8例(12.1%)患者出现Scr升高，1例因进展至ESRD行维持性血液透析治疗，1例患者因并发重症肺炎死亡。全部患者中，1例未应用激素或免疫抑制剂治疗，仅服用ACEI药物，并且观察半年后自发缓解；其余65例均接受糖皮质激素(P)或P联合CTX及其他免疫抑制剂治疗。(2)按性别分组，发现不同性别IMN患者疗效之间差异无统计学意义。见表5。(3)按年龄段分组，从表6可见，IMN患者疗效在各年龄组间差异无统计学意义。(4)所有患者中，除1例自发缓解外，其他65例中，7例单纯激素治疗，激素联合CTX治疗40例，激素联合其他免疫抑制剂治疗18例。其他免疫抑制剂包括2例FK506、4例来氟米特、8例MMF和4例TW，各种不同治疗方案的治疗缓解率差异无统计学意义(P=0.521)。见表7。

表5 不同性别组IMN患者疗效比较

表6 不同年龄段IMN患者疗效比较

表7 不同治疗方案IMN患者疗效比较

注：P激素；CTX环磷酰胺

3 讨论

在膜性肾病患者中有1/3是由于一些其他潜在疾病导致的，如恶性肿瘤、感染或系统性疾病等，还有接近2/3的患者并没有上述潜在的原因，这些患者被认为是IMN[6]。在过去的10多年里，人们做了大量关于IMN分子学基础的研究，并且在成人和儿童中发现了几种IMN的抗原和易感基因。这些开创性的研究结果进一步表明IMN是一种少见的非炎症性的器官特异性自身免疫性疾病，肾小球足细胞是该非炎性抗体介导过程中的主要靶目标，上皮下免疫复合物的形成可引起局部补体激活和肾小球足细胞损伤[7]，从而产生蛋白尿。研究显示通过积极治疗并减轻IMN患者蛋白尿能改善这些患者的预后，提高肾脏存活率[8-10]。本研究选取66例经肾活检病理确诊的IMN患者，观察了其临床和病理特点，并按不同年龄段和性别进行比较，另外还分析了对其治疗效果可能有影响的因素。

有研究显示，IMN多见于30岁以上人群[11]，患者男女比例的报道虽不完全一致，但大多为男性患病率高于女性。本研究观察到，IMN以男性相对多见，发病年龄集中在40～59岁年龄段，本组观察结果与上述报道相近。并且本组66例患者均为镜下血尿，无肉眼血尿，在IMN患者中血尿发生率占22.7%，略低于刘春凤等[12]研究报道，考虑可能与本研究病例数较少、肾活检时对于伴有血尿病人的指征把握严格及地域差异有关。本研究发现，随着年龄的增长，IMN患者血清白蛋白和eGFR水平更低，高血压的发生率也更高；与女性相比，男性患者的尿蛋白量和血肌酐、尿素氮水平更高，但eGFR无明显差异，以上结果与先前的研究基本一致[12-14]。

IMN以免疫复合物沿GBM上皮细胞下形成和GBM弥漫增厚为病理特征，系膜区多正常，硬化性病变较少见，肾小管-间质早期基本正常，晚期可见小管萎缩、间质纤维化等。本组IMN以Ⅰ期、Ⅱ期多见，系膜区病理改变少见，与膜性肾病一般病理改变相符。考虑IMN早期因足细胞损伤、基底膜改变引起大量蛋白尿、浮肿症状显著，促使患者就诊，从而结果中I期和II期IMN较多。本组中以性别分层结果显示，男性IMN患者系膜增生、肾小管间质病变、肾小血管病变和球性或节段性肾小球硬化的肾脏病理损伤发生率比女性相对多见，但两组间差异无统计学意义；随着年龄增加IMN患者肾脏病理损害更严重，其中60岁以上IMN患者肾小管间质病变和肾小血管损害更常见，且主要表现为肾小管细胞变性，灶状萎缩以及肾小动脉管壁增厚和管腔狭窄，分析与随着年龄增加高血压和糖尿病发病率升高有关。有研究[15]认为肾小管间质损伤和肾小血管病变是IMN预后不良的相关因素，故往往老年IMN患者预后相对较差，临床更应重视早期对于年龄大患者采取干预措施。

由于IMN疾病进展的不均质性和目前临床尚缺乏非常可靠的可用于诊断、预测、评估治疗价值的生物标志物[16]，导致目前对于该病的治疗方案一直具有争议、未能完全统一[17]。但近年来，对于IMN的管理已经有了明显改进，如使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)阻断剂减少尿蛋白和严格控制血压在临床上被广泛采纳，并且在免疫抑制治疗方面也有显著的进展。如Cortazar等[18]最近报道了15例IMN患者，给予激素联合利妥昔单抗和小剂量环磷酰胺治疗，12个月后93%得到完全缓解。Li等[19]报道的研究表明采用激素联合静脉环磷酰胺冲击治疗6个月后82.4%的IMN患者获得完全或部分缓解。本组研究除1例IMN患者保守治疗自发缓解外，其余65例患者中，最终7例单纯激素治疗，40例激素联合静脉环磷酰胺冲击治疗，18例激素联合其他免疫抑制剂治疗，各方案临床缓解率分别为57.1%、65.0%、77.8%，统计分析显示本研究不同治疗方案间的疗效差异不显著，有待于扩大样本量进一步证实该研究结果，并应继续详细研究每种不同的免疫抑制剂治疗方案的疗效比较。但上述结果提示本研究缓解率接近于先前的相关报道，故提示激素联合环磷酰胺或其他免疫抑制剂治疗均是值得临床推荐的。有研究报道，使用RASS阻断剂的IMN患者发生自发缓解的可能性更高[20]。国内学者也提出，非肾病范围蛋白尿可应用RASS阻断剂观察保守治疗。2012年KDIGO指南也建议IMN患者在给予半年的降压和降蛋白尿观察期后，蛋白尿无下降趋时才考虑加用激素或免疫抑制剂治疗。本组研究仅1例患者保守治疗，分析与本组病例肾活检时发病病程已较长，有些病例来就诊时临床表现严重，或已经给予激素或免疫抑制剂治疗，还有部分患者在肾活检时已出现肾小球滤过率的下降，故为防止肾功能恶化、防止出现严重并发症，因此多数病例都给予了积极治疗。但鉴于环磷酰胺的性腺毒性和其他免疫抑制的药物不良反应，以及患者对于药物副作用耐受差异和经济承受能力不同，故免疫抑制剂的选择是依据病情个体化制定的。