维生素D缺乏与急性冠状动脉综合征发生风险的相关性研究

胡文兰　陈游洲　王继红　赵兴山

100035 北京积水潭医院心内科

随着我国经济发展和社会进步，心血管疾病尤其是冠心病的发病率越来越高，也是死亡的主要原因之一。除了传统冠心病相关危险因素外，新的危险因素逐渐显现，其中维生素D缺乏近年引起广泛关注。传统观点认为，维生素D主要参与骨代谢和钙平衡。近年研究发现，维生素D与主要心血管疾病危险因素如糖尿病、高血压、慢性肾功能不全密切相关；而且在血管内皮细胞和心肌细胞内均检测到了维生素D核受体，这些研究结果为探讨维生素D与心脏病的相关性提供了理论基础[1-2]。

同时越来越多的临床试验也表明，维生素D缺乏与心血管疾病密切相关[3-4]。我国流行病学调查显示，83.3%的人群存在维生素D不足或缺乏[5]。然而，维生素D缺乏与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发生是否相关仍不明确。维生素D在血液中的活性形式为25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]，本研究旨在通过检测ACS患者血清25(OH)D水平，探讨25(OH)D缺乏在ACS患者中的发生率、临床特点及与ACS发生的相关性。

1　对象和方法

1.1　研究对象

本研究为病例对照研究。序贯入选2015年12月至2016年11月在北京积水潭医院心内科住院治疗的ACS患者，包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)。ACS的诊断标准参照2011美国心脏协会/美国心脏病学会不稳定型心绞痛/非 ST段抬高型心肌梗死指南[6]和中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[7]。对照组为年龄、性别匹配的既往无明确心脏病病史或劳力性胸痛且心电图正常者，为从体检中心筛选所得。排除接受慢性腹膜或血液透析，已知的肝脏、甲状腺及甲状旁腺疾病，恶性肿瘤，正在服用维生素D添加剂或钙片以及资料不全的患者。

1.2　临床资料收集

详细询问病史，收集患者的一般资料，包括年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)。临床资料包括高血压、糖尿病、脑卒中史、慢性肾功能不全史、吸烟史、冠心病家族史等。化验检查包括糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血脂、钙、磷、25(OH)D和甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。所有ACS患者进行TIMI危险评分[8-9]。

ACS患者入院后均以标准Judkins法行冠状动脉造影术，1支或以上冠状动脉主要分支狭窄程度≥50%的斑块考虑为有临床意义的斑块病变。

1.3　标本测定

所有研究对象入院第2天清晨空腹10 h抽取肘静脉血4 ml，分离血浆或血清，-20 ℃保存。空腹血糖以葡萄糖氧化酶法用自动生化分析仪测定。血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteins，HDL-C)用自动生化分析仪检测，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)根据Friedewald公式进行计算。高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)采用免疫比浊法测定。

血清25(OH)D 及PTH 采用电化学发光法(罗氏)测定。25(OH)D≥30 ng/ml为正常范围，20～30 ng/ml为25(OH)D不足，<20 ng/ml为25(OH)D缺乏。

1.4　统计学方法

2　结果

2.1　基本临床资料

研究对象共117例，平均年龄(66.4±9.7)岁，男性77例(65.8%)。其中ACS患者85例，包括28例STEMI、26例NSTEMI和31例UAP；对照组32例。ACS患者与对照组的一般临床资料及生化指标详见表1。两组性别、年龄、BMI、高血压、脑血管病史比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。ACS患者的糖尿病患病率(51.8%)和吸烟率(43.6%)均显著高于对照组(均为21.9%)。实验室检查提示，ACS组HbA1c水平(6.40 比 5.90，P=0.002)和hs-CRP水平(4.75 mmol/L比1.68 mmol/L，P<0.001)均显著高于对照组；而血钙水平低于对照组(2.28 mmo/L 比 2.36 mmo/L，P=0.001)。ACS组25(OH)D水平明显降低，中位数水平为11.69 ng/ml，而对照组为21.88 ng/ml，差异有统计学意义(P<0.001)。

2.2　ACS患者血清25(OH)D水平

ACS患者中83.5%为25(OH)D缺乏，15.3%存在25(OH)D不足，即有98.8%的ACS患者25(OH)D水平低于正常范围，仅1.2%的ACS患者25(OH)D水平正常。而在对照组中，25(OH)D缺乏和不足的比例分别为46.9%和34.4%，18.8%的对照组25(OH)D水平正常。这也提示ACS患者中维生素D缺乏更为普遍(图1)。

图1　ACS与对照组维生素D分布的比较

STEMI组、NSTEMI组及UAP组间比较，25(OH)D缺乏或不足的百分比相似，差异无统计学意义(图2)；STEMI组、NSTEMI组的25(OH)D中位数水平比较，差异亦无统计学意义[10.41(7.07，16.08)ng/ml比 10.79(6.78，14.24)ng/ml] ，且均显著低于UAP组[13.67(10.95，20.98)ng/ml]和对照组[21.88(14.25，26.29)ng/ml](表2)。

表1　ACS组与对照组临床资料比较

注：BMI：体质指数；HbA1c：糖化血红蛋白；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；hs-CRP：高敏C反应蛋白；Ca：钙；P：磷；PTH：甲状旁腺素

表2　3组ACS患者25(OH)D水平、病变严重程度及TIMI危险评分比较

图2　ACS患者组间维生素D的分布情况

2.3　25(OH)D与ACS的相关性

Pearson相关分析发现25(OH)D水平与患者的年龄(R2=0.33，P=0.001)、hs-CRP(R2=0.22，P=0.018)及HbA1c(R2=0.25，P=0.007)呈负相关，与血红蛋白水平(R2=0.24，P=0.01)及血钙浓度(R2=0.36，P=0.001)呈正相关。ACS患者的25(OH)D水平与冠状动脉病变血管支数呈负相关(R2=0.218，P=0.045)，与TIMI危险评分有呈负相关趋势(R2=0.203，P=0.062)，而与动脉粥样硬化斑块数量之间不存在相关性。

但在校正组间有显著性差异的吸烟、糖尿病等相关因素后，偏相关分析显示，25(OH)D水平与年龄、hs-CRP、HbA1c、血红蛋白及血钙浓度等因素之间均不存在相关性。25(OH)D与冠状动脉病变血管支数、动脉粥样硬化斑块数量及TIMI危险评分之间也不存在相关性。

多因素logistic回归分析25(OH)D缺乏与ACS发生风险之间的相关性。模型纳入了在ACS组与对照组两组间有显著差异的变量，如吸烟、糖尿病，同时纳入了临床相关的变量，如年龄、血清钙、PTH等，结果显示25(OH)D与ACS的发生风险独立相关，25(OH)D <20 ng/ml的患者与25(OH)D≥20 ng/ml的患者相比，更容易发生ACS(OR=2.6，95%CI：1.1～4.7)。

3　讨论

维生素D缺乏导致动脉粥样硬化疾病的机制非常复杂，维生素D缺乏可增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性，使血管紧张素Ⅱ水平升高，导致收缩压升高及左心室肥厚；上调促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6)，同时下调抗炎细胞因子(白细胞介素10)的表达，从而促进炎症反应；促进血管平滑肌细胞增殖和移行，引起血管钙化；此外，维生素D缺乏还促进胰岛素抵抗，引起糖尿病和代谢综合征的发生。所有这些机制均促进动脉粥样硬化的形成和心血管事件的发生[10]。

近年来，维生素D与心血管疾病的相关性被广泛报道。一项大规模的人群调查研究显示，维生素D水平位于第1～4百分位数的人群和位于第50～100百分位数的人群相比，缺血性心脏病的发生风险增加40%，心肌梗死的发生风险增加64%，早期死亡风险增加57%，致死性缺血性心脏病/心肌梗死的风险增加81%[11]。弗明汉子代研究中1 739名健康受试者，维生素D水平不足和缺乏的人群中，主要心血管事件的发生率分别高达50%和80%[3]。Lee等[12]开展的一项多中心研究纳入239例AMI患者，住院期间96%的患者维生素D水平<30 ng/ml。Goleniewska等[13]研究130例首次发生STEMI的患者，98%的患者有不同程度的维生素D水平不足。Roy等[14]开展的一项病例对照研究中，AMI组维生素D不足和缺乏的发生率为98.3%。我们的研究中98.8%的ACS患者维生素D水平低于正常范围，与这些研究一致。Correia等[15]研究206例AMI患者，维生素D的中位数水平为18.5 ng/ml。Roy等[14]研究中AMI患者维生素D水平较低，为6 ng/ml。而我们的研究中STEMI组和NSTEMI组分别为10.41 ng/ml和10.79 ng/ml。研究结果差异可能与研究人群不同有关。

我们未发现维生素D与冠状动脉病变的严重程度相关。Shor等[16]发现25(OH)D<20 ng/ml是冠状动脉病变的预测因子，但未发现维生素D水平与病变血管支数之间的任何联系。同样，Goleniewska等[13]研究极低浓度的维生素D(浓度为6～17 ng/mL)的患者，也未显示与冠状动脉病变程度之间的相关性，与我们的研究结论一致。Lim等[17]研究发现，低水平的维生素D与冠状动脉造影证实的冠状动脉狭窄风险增高有关，但该项研究中的患者均未经历急性心血管事件。有关维生素D缺乏与冠状动脉病变严重程度之间的相关性还有待进一步的研究。

我们还发现，维生素D缺乏与ACS发生风险密切相关，25(OH)D <20 ng/ml的患者与25(OH)D >20 ng/ml的患者相比，ACS的发生风险显著增加(OR=2.6)。其他一些研究也报道了维生素D水平与AMI发生风险呈显著负相关。Roy等[14]研究提示，严重的维生素D缺乏[25(OH)D<10 ng/ml]与AMI风险密切相关(OR=4.5，95%CI：2.2～9.2)。

总之，我们发现绝大部分ACS患者均存在不同程度的维生素D缺乏。维生素D水平在AMI患者更低。在校正了传统的危险因素后，维生素D缺乏与ACS发生风险密切相关。本研究不足之处在于样本量小，未纳入其他可能影响维生素D水平的因素，如季节、活动状态、阳光照射等，可能部分影响研究结果。此外，本研究只纳入了ACS患者，未纳入稳定型心绞痛的患者，存在一定局限性。维生素D缺乏与ACS的相关性还需要大规模的队列研究进一步证实。

利益冲突：无